浸润性尿路上皮癌：亚型和分化

浸润性尿路上皮癌：亚型和分化

浸润性尿路上皮癌是最常见的膀胱癌类型，可能以纯或经典形式发生，或存在变异型或亚型组织学和/或不同形态的证据，例如鳞状、腺体或滋养细胞分化。人们越来越认识到某些亚型会影响患者的预后和结果，因此需要正确识别和记录它们的存在。某些亚型和不同特征与新兴的分子膀胱癌亚型相关，这也会影响患者的管理决策。因此，病理学家在提供临床相关信息方面发挥着至关重要的作用，这些信息主要来自苏木精和伊红玻片，这将指导泌尿科医生和肿瘤学家进行风险分层和治疗计划。

介绍

膀胱癌在世界范围内，是第九大最常见的成人实体器官恶性肿瘤，在北美第五大常见（ 1 ， 2 ）。压倒性地，它是一种男性主导的疾病，男性比女性更频繁地受到影响，比例约为 4：1。诊断通常发生在第七或第八十年，但可能发生更早，包括在儿科人群中。膀胱癌最常见的组织学类型是尿路上皮癌，未另行说明 （NOS），它概括了膀胱、尿道和上尿路通常的尿路上皮内膜。这占全球所有膀胱癌的~80-90%（ 3 ）。浸润性尿路上皮癌表现出形态学和分子异质性以及患者结局的可变性。它可以以纯形式或经典形式存在，也可以具有亚型组织学或分歧分化的成分（ 表1 ）。

表1

Table 1List of histologic subtypes (variants) and divergent differentiation with assigned molecular subtypes

Subtype Histology

Proposed Molecular Subtype

Prognosis

组织学亚型（变异）列表和指定分子亚型的不同分化。

亚型（变异）组织学和发散分化被一些作者互换使用，但它们是两个不同的过程。鉴于分子术语中使用“变体”一词以及它所携带的不同含义，术语亚型现在优于变体。亚型是指具有尿路上皮但具有独特结构特征（例如，微状或浆细胞样生长模式）的特定组织学特征。这些亚型也被一些作者称为变异，保留了尿路上皮分化的常见标志物的表达（ 4 ）。相反，当组织学不再是尿路上皮但表现出不同的组织发生（例如鳞状、腺体或滋养细胞）时，使用发散分化（也称为异常分化）。这些成分也可以获得这种新组织发生的标志物。随着分化程度的增加，可见肉瘤样或神经内分泌特征的获得。亚型和分化均可在单个肿瘤中发现。

微状尿路上皮癌

这种亚型经常与传统尿路上皮癌或其他亚型混合。这种亚型以男性为主，通常共存原位癌。诊断特征是小而有凝聚力的癌巢，存在于空旷的空间或空隙中，可能类似于淋巴血管间隙侵犯。这些簇缺乏纤维血管核心，并显示细胞核的外围方向（ 图1A ）。可能存在细胞学异型性，所谓的“环形式”是具有缩进细胞核的细胞质液泡的特征性细胞（ 图1B ）。该亚型诊断的观察者间重现性为中等（kappa：泌尿科病理专家为0.54）（ 5 ）。该亚型表达尿路上皮分化的典型标志物（例如 CK7、GATA-3、尿斑素 III 以及 p63 和角蛋白）。CA125 也可能表达，微状亚型始终显示比传统尿路上皮癌更高的 ERBB2 扩增率 （ 6 ， 7 ）。利用Her-2 neu/ERBB2状态作为预测生物标志物存在很大兴趣，但是免疫染色和分子分析对Her-2状态的不一致以及缺乏尿路上皮特异性报告指南使这具有挑战性（ 8 ， 9 ）。据报道，微状亚型与预后不良有关（ 10 ，11），一些临床医生在发现很小的成分时也会提倡膀胱切除术（12），尽管这在最近的文献中受到了挑战（ 13 ）。

图1

尿路上皮癌的模式。图1A低功率微状尿路上皮癌，1B突出显示细胞质液泡和环形。1C 显示浆细胞样尿路上皮癌的实体模式，一维图样。小嵌套子类型 （更多...）

浆细胞样尿路上皮癌

这种侵袭性亚型发生在~50%的常规尿路上皮癌中。它通常表现为晚期，手术切除后腹膜播散和频繁的阳性切缘（ 14 ， 15 ）。在形态学上，这些细胞类似于具有偏心核和嗜酸性粒细胞或透明细胞质的浆细胞（ 图1C ）。具有细胞内粘蛋白的图章环特征现在被认为是一种浆细胞样癌（ 图1D ），当它们在没有细胞外粘蛋白的情况下存在时（具有细胞外粘蛋白的印戒环细胞被归类为膀胱腺癌）。浆细胞样癌可以线性链、单细胞或实心片状模式生长。虽然细胞在细胞学上通常平淡无奇，但可以注意到异型性增加。结缔组织增生性基质反应的存在预示着预后较差（ 16 ）。通过免疫组织化学，细胞表达尿路上皮谱系的标志物（例如，CK7，GATA-3，UroplakinIII 以及 p63 和 pankeratin）以及浆细胞标志物 CD138 （ 17 ）;然而，MUM-1 始终为阴性。CDH1突变与e-钙粘蛋白表达缺失的频率高于传统尿路上皮癌（70%对11%）（ 18 ）。这种亚型的结局较差，频繁复发，缺乏化学敏感性（ 19 ，20），癌症特异性死亡率低于传统尿路上皮癌（ 10 ）。

巢状尿路上皮癌

这种亚型也被称为尿路上皮癌的“欺骗性平淡变体/亚型”。它可能以小嵌套形式（更常见）或较少作为大型嵌套形态出现。组织学特征是尿路上皮细胞的平淡巢穴（ 图1E ），概括了冯布伦巢穴。偶尔有管状存在。在这些肿瘤的浅表部分通常没有异型性或有丝分裂活性（ 图1F ），在更深的方面观察到最小的异型性和偶尔的有丝分裂（ 21 ）。这在浅表切除样本中提出了挑战，因为诊断可能被忽视。侵犯固有肌层最有助于做出正确的诊断。大的嵌套亚型很少见，通常表现为覆盖的状肿瘤，其成分倒置（ 22 ）。与其他亚型类似，小亚型和大巢亚型都表达典型的尿路上皮标志物。鉴定TERT启动子突变有助于将该亚型与良性模拟物区分开来（ 23 ）。迄今为止的一项小型研究发现，CTNNB1和JAK3突变存在于嵌套亚型中（ 24 ）。巢状尿路上皮癌的结局通常较差，因为它经常诊断较晚（25，26），尽管当分期与传统尿路上皮癌匹配时，它并不差（ 25 ， 26 ）。

微囊性尿路上皮癌

与上述嵌套变体类似，微囊亚型也属于“欺骗性平淡的变体/亚型”类别，可以与嵌套亚型混合。该亚型的形态包括管状结构以及大囊肿和微囊肿。通常尿路上皮内膜平淡且呈立方体，但可见局灶性较高级别区域。管腔可能含有钙化和分泌物。区分微囊性癌与具有腺体成分的尿路上皮癌可能具有挑战性。该实体的进一步陷阱包括误解为膀胱炎和腺体炎或 1 级前列腺腺癌。该亚型表达尿路上皮谱系和 MUC5AC 的常见标志物 （ 21 ），与嵌套亚型类似，识别 TERT启动子突变有助于排除良性病变。这些患者的临床结局通常较差（ 27 ）。

淋巴上皮瘤样尿路上皮癌

这种亚型之所以如此称呼，是因为它在形态上类似于咽部淋巴上皮瘤。它以男性为主，可以单纯形式发生或与传统尿路上皮癌混合发生。与咽部淋巴上皮瘤不同，尚未报道与EB病毒相关（ 28 ， 29 ）。形态由以合胞方式排列的大多形性细胞的片状或巢组成，具有模糊的细胞边界（ 图1G ）。细胞核大，核仁突出。存在由淋巴细胞，组织细胞，浆细胞和多晶型组成的强烈炎症浸润（ 图1H ）。偶尔炎症以中性粒细胞或嗜酸性粒细胞为主。该实体的鉴别诊断包括淋巴瘤和慢性炎症过程。尿路上皮成分表达角蛋白（有助于排除淋巴组织增生过程）、CK7、GATA-3 和 p63。CK20 通常为负值 （ 21 ， 29 ）。该亚型表现出完整的错配修复表达，并具有高程序性死亡配体 1 表达 （ 30 ）。据报道，纯形式的淋巴上皮瘤样癌具有良好的预后和对铂类化疗的反应（ 31 ），但当与传统尿路上皮癌同时发生时，预后由常规成分决定（ 29 ）。

透明细胞（富含糖原）尿路上皮癌

这种罕见的亚型由主要由具有大量透明细胞质的细胞组成的癌组成，这些细胞类似于肾源性透明细胞癌（ 图1I ）。与其他亚型类似，它可以与传统组件一起存在。清晰的外观是由于细胞质糖原，其对淀粉酶消化敏感，作为具有淀粉酶染色的周期性酸希夫的一部分。该亚型可对尿路上皮标志物进行染色，有助于与透明细胞腺癌和转移性透明细胞肾细胞癌鉴别。由于该亚型罕见，关于其预后影响的信息有限，但一些文献表明其预后较差（ 32 ， 33 ）。

富含脂质的尿路上皮癌

这种罕见的尿路上皮癌亚型显示脂质液泡，可以缩进细胞核并赋予成脂细胞样外观。富含脂质的成分通常占癌的一半。免疫组织化学分析显示尿路上皮标志物的表达，电子显微镜检查证实液泡中存在脂质（ 34 ）。该亚型与晚期和预后不良有关（ 34 ）。

巨细胞尿路上皮癌

这是另一种罕见的亚型，具有高度多形性和侵袭性。男性为主，通常发生在常规尿路上皮癌。形态包括多形性巨细胞和未分化的尿路上皮癌。频繁出现多核，坏死和非典型有丝分裂（ 35 ）。尿路上皮标志物表达。患者通常处于就诊晚期。

伴鳞状分化的尿路上皮癌

鳞状分化是高级别尿路上皮癌中最常见的发散性组织学表现（ 图 2A ），可能见于~30%的此类病例（ 36 ）。角质化和细胞间桥的存在定义了鳞状组织学。应记录是否存在任何尿路上皮癌成分（包括原位癌），并将病例报告为具有鳞状分化的尿路上皮癌，因为认为纯鳞状细胞癌对常规化疗的反应较少（ 37 ， 38 ）。报告中应注明鳞状成分的大致百分比。鳞状分化可见于慢性刺激，例如结石、血吸虫感染和神经源性膀胱伴留置导管 （ 39 ， 40 ）。人瘤病毒（HPV）不被认为是这种不同形态的病原体。一些研究报告了鳞状组织学检查时结局更差，这可能与就诊时晚期有关。通常的尿路上皮免疫标志物和鳞状标志物（桥粒芯蛋白3和CK14）均可表达（ 41 ）。

图2

发散分化。鳞状分化（2A）和腺分化（2B）。图2C突出了肉瘤样特征。具有核成型，深染，有丝分裂的小细胞癌（图2D）。2E突触素和2F嗜铬粒蛋白 （更多...）

伴腺分化的尿路上皮癌

尿路上皮癌的腺体成分不如鳞状癌常见，并且经常概括肠道组织学的外观，类似于结肠型腺癌（ 图2B ）。腺体分化的另一种变化是存在粘液型癌，粘蛋白池含有腺体或印戒细胞。细胞外粘蛋白的存在可将印戒细胞腺分化与浆细胞样尿路上皮癌区分开来。具有腺体表型的原位癌可能与侵袭性腺分化一起出现（ 42 ）。假腺体外观可见于常规尿路上皮癌，细胞“脱落”赋予腺样外观。腺体形态的存在导致获得具有 CK20 和 CDX-2 表达的替代免疫表型，这是典型的肠道病变伴尿路上皮标志物共表达或缺失。应在报告中注明腺体成分的大致百分比，并且在没有任何尿路上皮癌的情况下，应将该病例视为纯腺癌。在这种情况下，TERT启动子突变的存在可能有帮助，因为它们在纯腺癌中缺乏，但将存在于~70%的浸润性尿路上皮癌中（ 43 ）。

泌尿系癌伴滋养细胞分化

可见的合体滋养细胞在浸润性尿路上皮癌中很少见，然而，HCG染色通常出现在高级别浸润性尿路上皮癌中，估计在高达35%的病例中可见。很少可以识别出绒毛膜癌成分，在多达三分之一的病例中，可能会注意到其他尿路上皮亚型（ 44 ）。这些患者也可能显示血清HCG水平升高，这与不良预后相关（ 45 ）。

尿路上皮癌伴肉瘤样分化

肉瘤样分化包括肉瘤的形态学特征和上皮成分的组织学或免疫组织化学证据（ 图 2C ）。肉瘤区域通常是未分化的高级别梭形细胞或显示多形性细胞。可以识别异源成分（骨肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤等），应在报告中注明。可能需要细胞角蛋白染色来识别尿路上皮/上皮区域，但在肉瘤样病灶中也可能呈阳性，p63和GATA-3也是如此（ 46 ）。诊断时常出现转移性疾病，5年生存率低（ 46 ， 47 ）。

尿路上皮癌伴神经内分泌分化

小细胞神经内分泌癌（ 图2D ）比大细胞神经内分泌癌更常见，并且通常与传统的高级别尿路上皮癌或其他不同形态共存。在组织学上，它类似于肺的小细胞癌，并表现出神经内分泌标志物（突触素，嗜铬粒蛋白，CD56等- 图E 和 F ）染色。需要记录任何数量的小细胞形态，因为它会影响化疗的选择和管理。注意到TP53和RB1突变的高发生率，并且与其起源于尿路上皮癌一致，TERT启动子突变频繁（ 48 ）。小细胞分化患者的预后较差，包括总生存期和疾病特异性生存期（ 10 ）。

浸润性尿路上皮癌的分子分类

存在多种分类系统来对肌肉浸润性尿路上皮癌进行分类。大多数依赖于多平台分子分类技术，例如转录组学分析，只有一个系统使用免疫组织化学对病例进行分类（ 49 ）。最近，利用来自六个独立系统的数据开发了共识分类系统（ 50 ）。无论系统如何，高级别肌肉浸润性尿路上皮癌都可以大致分为“管腔型”，“基底型”和“其他” - 这一类别包括神经内分泌肿瘤和具有基质成分的肿瘤。管腔型和基底型具有不同的临床结局，对各种全身治疗的反应不同（ 50 ， 51 ）。特定的亚型（变异）聚集在一个分子亚组中，与用于分类病例的技术无关（ 50-52 ） - 见 表1 。

结论

尿路上皮癌亚型和分化会影响患者的预后，报告病理学家需要识别和记录其存在。识别这些实体可指导患者咨询并实现预后分层。可以设想，未来的膀胱癌病理学报告不仅应包括亚型/不同特征的存在和数量，还应包括一些辅助分子分析，以进一步实现最佳和个体化治疗。