粘膜免疫新冠疫苗上场，会改变游戏规则么？

新闻摘要：

继上海开启吸入剂型新冠疫苗接种后，江苏省十三个城市也已开展吸入剂型新冠疫苗的部署工作。

吸入剂型新冠疫苗为重组腺病毒载体疫苗，之前批准为肌肉注射剂型，此次批准为吸入接种，疫苗本身是相同的，只是改变了接种途径。

陶医生观点提要：

如果新冠感染人数太多，即便病死率很低，也会导致绝对死亡人数很多。如果不能把绝对死亡人数降至某个可接受的最低水平，我国恐怕还是要长期坚持经济代价很大的动态清零，所以疫苗预防感染、阻断传播的效果非常关键。

粘膜免疫疫苗很可能是实现预防感染（不仅仅是预防重症/死亡）、阻断传播的最后大招。如果粘膜免疫也未能成功，那人类短期内战胜疫情的希望非常渺茫。

康希诺的吸入新冠疫苗，通过口腔吸入的方式接种，能够实现黏膜免疫，9月初获批用于在接种2剂灭活疫苗或1剂肌注腺病毒载体疫苗后，进行加强免疫。是否能够阻断疫情，拭目以待。

吸入式新冠疫苗：通过口腔吸入接种

一、粘膜免疫疫苗闪亮登场

全球疫情已经进入了第三个年头，世界卫生组织于2020年1月宣布疫情升级为国际公共卫生紧急事件，目前还看不到解除的迹象。战疫拖这么久，一个很重要的原因就是是病毒持续变异造成的对疫苗的免疫逃逸。

2022年9月4日，康希诺的吸入COVID-19疫苗，被药监局批准紧急使用，成为全球最关注的、以粘膜免疫为亮点的疫苗。

两天后的9月6日，印度也批准了其本国企业巴拉特公司生产的液体滴鼻疫苗，成为全球次关注的能激发粘膜免疫的COVID-19疫苗。

印度的滴鼻疫苗和中国的吸入疫苗，均使用了腺病毒载体技术，但接种程序不一样。前者用于未接种过疫苗者的基础免疫，后者用于已接种者的加强免疫。

权威期刊Nature对此非常关注，9月7日发布资讯消息，介绍中印两国发布作用于呼吸道粘膜的COVID-19疫苗，并用【会改变游戏规则吗】来暗示其技术与现役疫苗不同，有可能对战疫带来积极的影响。

能明确产生粘膜免疫，是吸入/滴鼻疫苗与其他技术路线疫苗的最大差异。

在陶医生看来，粘膜免疫疫苗很可能是实现预防感染（不仅仅是预防重症/死亡）、控制疫情的最后大招。

二、现役疫苗不预防感染的尴尬

在吸入疫苗之前，除了活疫苗因为研发时长无法预估而暂缓跟进，人类已经穷尽了所有疫苗技术路线，几乎同时研发出四种类型的疫苗，分别是mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗和灭活疫苗，全部都是注射疫苗。

在不到两年的时间内，上面四种疫苗的全球接种剂次数达到126亿剂。

以全球78亿人粗算，2剂疫苗接种率达到81%（地区之间存在很大差异）。但最近6个月的全球确诊感染人数相比去年低接种率同期并没有明显下降，甚至还有一波小高峰，死亡人数倒是减少了2/3以上。

这些事实表明，疫苗在阻断感染方面乏善可陈，对于预防死亡可能发挥了积极作用。

世界卫生组织的全球疫情概况

死亡人数的下降也未必全是疫苗的功劳，一个可能的影响因素是：去年疫情中，高危的老年人已经去世很多，活下来的老年人健康状态更好，所以即便感染也不像去年那样致命了。

四种现役疫苗，技术从传统到先进，其中初次登上历史舞台的mRNA疫苗表现惊艳，其抗体水平和保护率均有优势，但是就预防感染阻断传播这个关键目标而言，mRNA疫苗并没有实现。

美国总统、福奇医生和辉瑞总裁，都至少接种过3剂mRNA疫苗，然而还是无法避免被感染。美国已经接种了6.1亿剂疫苗，其中97%以上都是mRNA疫苗，然而美国的感染趋势和全球趋势并无区别。

美国新增感染人数（7日平均）

有些国家和地区已经开始接种第4剂疫苗，有些还批准了覆盖变异株的二价mRNA疫苗。就陶医生对疫苗的理解，二价疫苗在技术上只是简单做加法，其预防感染的效果不会有实质性突破，所以其预期目标并非阻断传播，只是减少病死。

香港最新公布的疫情数据表明，接种4剂疫苗确实比接种3剂疫苗更好些：对于70-79岁和≥80岁人群，接种第3剂后的死亡率分别为0.14%和1.04%，接种第4剂降至0.03%和0.25%。

同时，美国疾控中心最新研究也表明：与未接种疫苗者相比，≥50岁人群的死亡风险在接种疫苗人群中明显降低，3剂降低83%，4剂降低94%。

参见：第4剂新冠疫苗接种是否势在必行？

然而，这些好消息都只讨论疫苗预防死亡的效果，没有讨论疫苗预防感染，不奇怪么？

如果疫苗无法预防感染，病毒传染性又超强，那会导致感染人数众多。疫苗预防死亡的效果再好，乘以巨大的感染者基数，最终死亡人数仍然不是一个小数目。

陶医生认为，如果不能把疫情导致绝对死亡人数降至某个可接受的最低水平，我国恐怕还是要长期坚持经济代价很大的动态清零，所以疫苗预防感染的效果非常关键。

中国已经累计接种疫苗34.3亿剂。在7月23日的新闻发布会上，国家卫生健康委副主任曾益新宣布（当时累计接种34.2亿剂）：全国的基础免疫接种率为90%，加强免疫接种率为72%；≥60岁人群中，基础免疫和加强免疫的接种率分别为85%和67%。

中国的接种率数据，放在全球来看都算优秀。美国全人群的基础免疫和加强免疫1剂接种率分别为68%和49%，≥65岁老人中这两个率为92%和71%。美国只是老年人的接种率略优于中国，整体人群接种率远不如中国。

中国接种的主要是传统的灭活疫苗，美国97%都是更先进的mRNA疫苗。香港的研究显示，这两种疫苗在预防重症/死亡方面差异并不算大：

2剂疫苗比较：对于≥60岁人群，2剂灭活疫苗预防重症和死亡的保护率分别为58%～79%和63%～84%；2剂mRNA疫苗这两个保护率分别87%～91%和90%～93%（≥60岁人群还细分年龄组，所以保护率有多个值）。灭活疫苗略逊一筹。

3剂疫苗比较：对于≥60岁人群，3剂灭活疫苗短期内预防重症和死亡的保护率分别为95%～99%和97%～99%；3剂mRNA疫苗这两个保护率分别97%～99%和98%～99%。两种疫苗没有实质性差异。

在＜60岁人群中，灭活疫苗和mRNA疫苗的预防重症与死亡效果差异很小。

以上研究，仍然没有聚焦于疫苗预防感染的效果。

三、粘膜免疫疫苗到底如何？

世界卫生组织早已洞察现役疫苗预防感染不力的弱点，在奥密克戎变异株流行背景下，其疫苗成分技术小组在今年3月发表的临时声明指出：广谱疫苗的开发，以及能够引起粘膜免疫疫苗的开发，可能是理想的选择。

伦敦健康分析公司 Airfinity称，全球约有100种粘膜免疫的COVID-19疫苗正在研发中，其中约20种已开展人体临床试验，其中至少有4种——印度1种、伊朗1种、中国2种——已经完成或正在进行Ⅲ期临床试验。

工作人员正在准备吸入疫苗

吸一大口=接种疫苗

虽然吸入疫苗是首次问世，但粘膜免疫疫苗其实早已有之。

最早的粘膜免疫疫苗是1963年上市的脊灰口服活疫苗。中国现在仍在使用脊灰口服活疫苗，供婴幼儿免费接种。轮病口服疫苗、霍乱口服疫苗、流感喷鼻疫苗等，也都是目前主流的粘膜免疫疫苗。

脊灰口服活疫苗的效果非常好，除了能够让个体预防脊灰，相比灭活疫苗而言，其粘膜免疫还能大大减少病毒从肠道向外界排出的风险，对于阻断传播，实现群体免疫也有重大意义。正因为脊灰口服活疫苗的这个优势，让科学家们期待粘膜免疫的COVID-19疫苗能够阻断病毒传播。

现役粘膜免疫疫苗免疫效果与保护效果非常出色，而雾优已有人体临床试验的免疫结果与安全性证据，以及动物实验里清除呼吸道病毒的结果，这些都是我国能批准雾优紧急使用的底气。

免疫效果与保护效果是两个概念。免疫效果主要是指疫苗在人体中产生的抗体水平，保护效果是疫苗实际预防感染的能力。免疫效果≠保护效果，但之前的研究已经表明，代表免疫效果的抗体越高，预防感染的保护效果通常也越好。

针对雾优，目前有以下免疫效果证据：

1. 血清中和抗体：针对≥18岁已种2剂灭活疫苗者的加强免疫研究显示，只需吸入0.1mL雾优，6个月后，其针对原始病毒的中和抗体水平为313，是灭活疫苗注射加强组的30倍；其针对奥密克戎株的中和抗体水平为12，灭活疫苗组几乎测不到相应的抗体。

2. 粘膜免疫IgA抗体：已种2剂灭活疫苗者用0.1mL雾优加强后28天，其血清中特异性IgA抗体水平为114.3，显著高于灭活疫苗加强组的11.2。

3. 与mRNA疫苗比较：已种2剂灭活疫苗者用0.1mL雾优加强后28天，针对原始毒株的中和抗体水平达到6054 IU/mL，高于3剂辉瑞mRNA疫苗的中和抗体水平956IU/mL。

一个提醒：雾优接种0.1mL已经获批紧急使用，其注射剂型的剂量为0.5mL，这意味着吸入接种减少了4/5的疫苗需求量，能够实现更低成本和更充足的疫苗供应。

另外，国外的一项研究表明：相对接种mRNA疫苗，自然感染产生的呼吸道粘膜IgA抗体更多（人类研究）；在小鼠模型中，3剂mRNA疫苗与2剂mRNA疫苗+1剂吸入腺病毒载体疫苗比较，后者也产生了更多的粘膜IgA抗体以及粘膜细胞免疫，同时还在血清里产生更广谱而高滴度的针对原始毒株和奥密克戎株的中和抗体。

以上都是免疫效果证据，难道就没有预防感染效果的人类研究证据？

说曹操，曹操到。

权威期刊NEJM在9月14日发表了一项瑞典团队证明粘膜免疫能够预防感染的重磅文章，其标题就是：抗S蛋白粘膜IgA抗体能预防奥密克戎感染。

这项研究始于2020年春季，研究团队在瑞典Danderyd医院招募了2149名医护人员，每四个月对其做一次随访。2022年1～2月，该研究的一项子研究对338 名接种过3剂疫苗者进行了筛查。筛查开始时检测了血液和气道中的抗体水平，其中57人在随后4周感染了奥密克戎。

研究的关键性结果：所有接种3剂疫苗者都有高水平的血清抗体，但只有 62%能检测到的呼吸道粘膜IgA抗体。高水平的粘膜IgA抗体能将感染奥密克戎的风险减少一半以上。

研究还发现：接种前感染过病毒者，接种3剂疫苗后的呼吸道粘膜IgA抗体水平明显高于接种前未感染者。这可以解释为什么混合免疫，即感染+疫苗，提供比疫苗更强的抗感染保护。

论文的第一作者Charlotte博士表示：呼吸道中的抗体在局部中和病毒并不奇怪，但这些发现首次表明，呼吸道中的粘膜抗体实际上可以防止奥密克戎感染。

这项研究结果，无疑让人类再次看到了战胜疫情的希望。眼前最关键的一点是需要更多证据证明，基于粘膜免疫的疫苗真能预防感染，其次是预防效果能维持多久。

关于粘膜免疫还有很多未知数和困难。从免疫学原理来看，粘膜免疫还有大量的免疫机制和影响因素尚未明了，粘膜本身具有的屏障效应也限制了非活疫苗以外的疫苗（包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗和mRNA疫苗）难以起效；在技术方面，粘膜免疫还缺少合适的研究手段和动物模型。

没有其他选择了，粘膜免疫疫苗能否柳暗花明，拭目以待。

如果中国开始接种第4剂，陶医生希望力推吸入疫苗。

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