学术前沿 | eGastroenterology主编吕国悦教授团队发现食物来源的抗氧化剂竟能增加非酒精性脂肪性肝病的风险

作者：本文由论文作者团队（课题组）投稿

导 读

近日，“卓越行动计划高起点新刊”项目eGastroenterology主编、吉林大学第一医院 吕国悦 教授团队在亚太肝病学会（APASL）官方刊物Hepatology International（IF：9.029）发表题为“Diet-derived antioxidants and nonalcoholic fatty liver disease: a Mendelian randomization study”原创性研究，系统探索了食物来源抗氧化剂和非酒精性脂肪性肝病的因果关系。

随着人们生活水平的逐渐提高，非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的发病率也在逐年上升。虽然国内外各种共识指南已推荐将NAFLD命名为MAFLD（Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease），但本文仍然使用NAFLD这一旧称。NAFLD的疾病演进过程主要如下：非酒精性单纯脂肪肝→脂肪性肝炎→肝纤维化→肝硬化→肝癌。与此同时，NAFLD供体的肝作为边缘性供肝，在肝移植中也有重大意义。目前在关于NAFLD的病因假说中，氧化应激是重要一环， 但关于食物来源抗氧化剂（Diet-derived antioxidants，DDA）与NAFLD的因果关系还缺乏系统的研究。 为此，研究者利用孟德尔随机化分析方法系统探索DDA与NAFLD的关系。

在研究之前， 作者首先使用Meta分析构建了目前最大样本量的NAFLD的全基因组关联研究，共纳入8485 个NAFLD病例和658849 个健康对照。 接着作者通过遗传关联度分析，探索了DDA和NAFLD的遗传关联度，该研究结果在一定程度上等价于传统观察性研究的结果。最后作者开展系统的孟德尔随机化研究，探索了DDA和NAFLD的关系，并在后面的分析中也探索了DDA和2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）的因果关系。

遗传关联度分析  

作者评估了DDA和NAFLD等相关疾病及其生物标志物间的遗传关联度。 研究结果如图1所示，大部分的DDA的血清水平和NAFLD的发病风险成负相关，包括硒、胡萝卜素、视黄醇和维生素C等。该结果与传统观察性研究的结论相似，提示补充DDA可能有助于降低NAFLD的发病风险。

图注：图例中的数值代表相关性，红色表示正相关，蓝色表示负相关。NAFLD：非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease）；ALT：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase）；AST：谷草转氨酶（aspartate aminotransferase）；ALP：碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）；γ-GT：γ-谷氨酰转肽酶 (γ-glutamyl transferase)；CRP：C反应蛋白（C reactive protein）；BMI：体质指数（body mass index）；WHR：腰臀比（waist-to-hip ratio）；T2D：2型糖尿病（type 2 diabetes）；FG：空腹血糖（fasting glucose）；FI：空腹胰岛素（fasting insulin）；HbA1c：糖化血红蛋白（glycated hemoglobin）；LDL：低密度脂蛋白（low-density lipoprotein）；HDL：高密度脂蛋白（high-density lipoprotein）；TC：总胆固醇（total cholesterol）；TG：甘油三酯（triglycerides）

孟德尔随机化分析  

然而，在后续的孟德尔随机化分析中， 作者发现循环硒含量的升高可以增加NAFLD和T2D的发病风险，如图2所示。循环硒含量每增加一个标准差，NAFLD的发病风险升高17.9% ，而T2D的发病风险将增加15%。 与此同时，循环硒含量的升高也能增加血清C反应蛋白、纤维素原、碱性磷酸酶和糖化血红蛋白水平，这提示 DDA可能有潜在的促炎和升糖作用。

图注：图中实心圈代表具有统计学显著性，空心圈代表统计学不显著。NAFLD：非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease）；T2D：2型糖尿病（T2D）；CI：置信区间（confidence interval）

随后，作者又发现血清番茄红素每增加1 μg/dL，NAFLD的发病风险升高8.2%，如图3所示。除此之外，作者没观察到其它DDA和NAFLD的因果关系。虽然视黄醇在NAFLD和T2D中的效应相反，但因为其在Meta分析的结果中不显著，故不认为该因果关联是稳健的。值得注意的是，β-胡萝卜素可能降低T2D的发病风险，视黄醇也有类似的降低T2D风险的效果，后续的分析中发现β-胡萝卜素和视黄醇可以降低血糖与血脂。反向孟德尔随机化分析显示，NAFLD并不会影响循环DDA水平。

图注：图中实心圈代表具有统计学显著性，空心圈代表统计学不显著。NAFLD：非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease）；T2D：2型糖尿病（T2D）；CI：置信区间（confidence interval）

总结  

该孟德尔随机化研究打破以往抗氧化剂和非酒精性脂肪性肝病的常识，发现食物来源的硒和番茄红素可能有潜在的提高非酒精性脂肪性肝病风险的可能，然而β-胡萝卜素和视黄醇则能降低2型糖尿病的发病风险。

论文信息  

Chen, L., Fan, Z., Sun, X. et al. Diet-derived antioxidants and nonalcoholic fatty liver disease: a Mendelian randomization study. Hepatol Int (2022). 

https://doi.org/10.1007/s12072-022-10443-3

作者简介  

吕国悦，主任医师，教授，博士生导师。吉林大学第一医院党委书记、普通外科中心主任、器官移植中心主任。现任eGastroenterology共同主编以及多本国内行业顶级刊物编委。兼任中华医学会器官移植分会第八届青年委员会副主任委员、中华医学会外科学分会青年委员及移植学组委员、国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员、中国医师协会器官移植医师分会常委、海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会常委、吉林省器官移植质控中心主任、吉林省医学会器官移植分会副主任委员、全国高等学校八年制及“5+3”一体化临床医学专业第四轮规划教材《外科学》编委。  

累计发表论文170余篇，其中SCI论文70余篇，参与编写专著3部，主译著1部，获得7项专利发明，承担包括国家自然科学基金在内的20余项国家及省市级课题，获资助金额2000余万元，吉林省科技进步一等奖1项。曾获全国优秀共产党员、全国抗击新冠肺炎疫情先进个人、中国好医生抗疫特别人物、2022年北京冬奥会火炬手、国务院特殊津贴专家等荣誉。  

监制：牛俊奇、白雨虹  

编辑：高梦晗、朴美英、赵阳  

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