附院科研 | 肿瘤研究所黄朝晖课题组在国际权威期刊《Oncogene》发表泛癌rRNA代谢相关基因新成果

2022年11月9日，江南大学附属医院肿瘤研究所黄朝晖课题组关于泛癌rRNA代谢相关基因新成果“EXOSC8 promotes colorectal cancer tumorgenesis via regulating ribosome biogenesis-related processes” 在线发表于肿瘤学领域国际权威期刊《Oncogene》（中科院1区Top期刊和中国高质量科技期刊分级目录-临床医学-肿瘤学T1期刊）。论文通讯作者是江南大学附属医院肿瘤研究所黄朝晖研究员和崔凯飒助理研究员，第一作者是崔凯飒和龚亮博士。

黄朝晖研究员

崔凯飒助理研究员

龚亮博士

崔凯飒在博士训练阶段运用系统生物学方法，对rRNA代谢相关基因在人类癌症中进行了全面表征和刻画，并鉴定出一个新的结直肠癌候选癌基因—RNA外切体基因8 （EXOSC8）（Oncogene.2020;39(4):786-800）。入职江南大学附属医院后，在先前泛癌研究的基础上，进一步运用分子和细胞生物学技术，结合生物信息学、动物模型等一系列体内外实验手段，深入系统地研究了EXOSC8在结直肠癌中的功能，并阐明了EXOSC8促进CRC增殖的机制。该研究首次报道EXOSC8可以通过调控肿瘤相关的核糖体生物发生过程来促进结直肠癌增殖。

该论文首先发现EXOSC8在结直肠癌组织、细胞系和单细胞水平上与核糖体生物发生相关因子和增殖因子存在高度相关性，且EXOSC8是结直肠癌细胞核糖体生物发生相关过程所必需的。临床样本泛癌分析显示EXOSC8在结直肠癌中表达最强，并可能由拷贝数扩增所驱动，且与患者不良预后紧密相关。机制上，EXOSC8将RPL5/11锚定在细胞核，特别是核仁中。当EXOSC8被敲降时，EXOSC8锚定的RPL5/11从核仁释放到核质中。这一过程使核仁受损并触发核糖体应激(核仁应激)。一方面，核释放的RPL5/11“劫持”Mdm2来阻断其E3泛素连接酶功能，从而释放p53并造成其积累，进而激活一系列下游靶点，导致细胞周期停滞等，从而控制结直肠癌细胞的命运；另一方面，核仁受损会导致核糖体生物发生的紊乱，从而减少新蛋白质的合成，阻碍结直肠癌细胞增殖所需的原料供应。因此，抑制EXOSC8可能是针对结直肠癌核糖体生物发生和p53信号转导的一种新的治疗策略。

总之，该研究首次证实了EXOSC8在肿瘤相关核糖体生物发生和RPs-Mdm2-p53信号轴介导的癌细胞核糖体生物发生监测途径中发挥关键作用。该成果进一步扩展了rRNA代谢相关基因的泛癌研究，提示抑制癌症核糖体生物发生是肿瘤治疗的新策略。

该研究得到了国家自然科学基金（82002550、82173063）和无锡市医学重点学科（ZDXK2021002）等项目的资助。

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