【话险危夷】在去甲肾上腺素中添加特利加压素治疗感染性休克和肾脏灌注的影响:一项初步研究

摘要

目的:特利加压素改善感染性休克患者的肾功能。然而，其机制尚不清楚。在此，我们旨在评估特利加压素对感染性休克患者肾脏灌注的影响。

材料和方法:本文初步研究招募了2019年9月至2020年5月在三级医院重症监护室的感染性休克患者。我们按1:1的比例将患者随机分配到特利加压素组和常规护理组。特利加压素以1.3 μg/kg/h的速度静脉泵入24小时。我们使用肾造影增强超声(CEUS)监测肾脏灌注。主要结局为入组后24小时超声信号强度峰值(超声造影监测肾脏灌注参数)。

结果:22例患者纳入本研究，其中特利加压素组10例，常规护理组12例。两组患者的基线特征具有可比性。特利加压素组入组后24小时超声信号强度峰值(60.5±8.6 dB)明显高于常规护理组(52.4±7.0 dB ;平均差值，7.1 dB;95% ci, 0.4-13.9;调整p＝0.04)。在入组24小时后，特利加压素组患者达到峰值的时间、心率、去甲肾上腺素剂量较低，每搏量较高。两组患者24 h排尿量及28 d内急性肾损伤发生率无明显差异。

结论:特利加压素可改善感染性休克患者的肾脏灌注，增加每搏量，降低去甲肾上腺素剂量和心率。

介绍

感染性休克在重症监护医学中发病率和死亡率较高。急性肾损伤(AKI)是感染性休克的严重并发症，预后不良。肾低灌注的恶化增加了感染性休克相关AKI的发生和发展。目前，改善肾脏灌注的方法主要集中在维持宏观循环的稳定上。然而，宏观循环的改善并不总是伴随着微循环的改善。改善微循环水平的肾脏灌注可能有助于防止感染性休克患者AKI的恶化。

特利加压素是一种合成的抗利尿激素类似物，对分布在血管平滑肌中并引起血管收缩作用的V1受体有很大的亲和力。然而，V1受体在肾脏微循环中不均一分布。特利加压素对肾血管的收缩作用主要集中在传出小动脉，而对传入小动脉的作用可以忽略。此外，感染性休克患者通常相对缺乏抗利尿激素。因此，补充特利加压素可能是一种有希望改善感染性休克患者肾脏灌注的方法。

肾脏超声造影是一种无创、安全的床旁监测肾血流灌注的方法。有人建议在各种情况下量化肾皮质灌注，包括急性肾损伤和慢性肾脏疾病。在超声造影中，造影剂增加了血液的回声，提高了肾脏微循环的超声可见性。对比增强超声测量的肾脏灌注与金标准肾血流测量之间有良好的相关性。本研究旨在观察特利加压素在常规护理中的作用以及对感染性休克患者肾脏灌注监测的影响。

材料与方法

研究设计

本研究初步采用平行随机对照试验的方法，旨在研究常规治疗与常规治疗中加入特利加压素对感染性休克患者肾脏灌注的影响。我们按1:1的比例将入组患者随机分配到特利加压素组(特利加压素加入常规治疗中)和常规治疗组。当地临床研究伦理委员会批准了本研究(2019ZDSYLL196 - P01)。知情同意书由参与者的亲属依法签署。我们在clinical trial.gov (NCT04948372)上注册了这项研究。我们按照CONSORT报告检查清单说明以下文章。

研究对象

从2019年9月1日至2020年5月31日，我们每天早上7点和晚上7点在东南大学附属中大医院重症监护室(ICU)对感染性休克患者进行筛查。入选标准为感染性休克的成人患者(年龄≥18岁)；去甲肾上腺素剂量大于或等于15μg/min。排除标准包括年龄大于85岁;血清肌酐大于177μmol/L;急性心肌缺血(休克时急性心肌梗死，依据病史、心电图和酶学参数);急性肠系膜动脉缺血(无法解释的腹痛和计算机断层显示肠系膜动脉钙化或怀疑肠系膜动脉栓塞);怀孕;预计24小时内死亡，没有知情同意的。感染性休克定义为序贯器官衰竭评估(SOFA)评分≥2分，尽管进行了充分的容积复苏，仍需要使用血管加压药维持平均动脉压≥65 mmHg。

随机化

本研究按1:1的比例将入组患者随机分为特利加压素组和常规护理组。我们使用从1到100的随机数字表对患者进行随机分组。奇数位患者被随机分配到特利加压素组，偶数位患者被分配到常规护理组。我们使用信封法来隐藏随机结果。随机的结果按顺序放在信封里。当患者登记入组时，打开相应的信封，回顾随机化结果，并开始分配干预。

干预措施

特利加压素组患者在常规治疗的基础上加用固定剂量的特利加压素。我们将特利加压素(0.86 mg)溶解在43 mL 5%葡萄糖溶液中(特利加压素浓度20μg/mL)。特利加压素以固定剂量1.3μg/kg/h静脉泵入24小时。我们调整去甲肾上腺素剂量以保持MAP大于65 mmHg。然后，临床医生根据患者的临床特征设定目标MAP，并根据目标调整去甲肾上腺素剂量。当收缩压大于160mmHg持续30 min时则停用特利加压素。常规护理组患者采用标准护理。去甲肾上腺素作为血管活性药物维持MAP。感染性休克按照脓毒症和感染性休克管理的国际指南进行治疗，如感染源控制、液体复苏和使用抗生素。

结果

主要结局为入组后24小时超声信号强度峰值。超声信号强度峰值是肾脏造影增强超声监测的一个肾脏灌注参数。次要结局包括其他肾脏灌注参数(到达峰值的时间、局部血流量和入组后24小时的平均通过时间);入组后24 h用肾多普勒超声监测肾阻力指数;24小时内排尿量;以及28天内AKI发生率。AKI定义为7天内血清肌酐升高50%或基线后48小时内升高26.5 lmol/L。观察ICU住院期间的不良事件(心律失常、指端缺血、腹泻和低钠血症)。

肾脏造影超声

我们在床边使用肾造影增强超声监测肾脏灌注。超声医生使用Esaote MyLab超声进行肾脏造影增强超声，使用CA541凸探头和SonoVue (Bracco, Italy)作为造影剂。超声医师对分组方案并不知情。由同一位超声医生在基线和入组后24小时监测肾脏灌注。双侧肾脏两次测量的间隔时间至少为15分钟。

图像采集完成后，我们将图像导入QONTRAST软件(Esaote, Italy)进行分析。在每个肾皮质中收集三个感兴趣的区域图像，图片的区域大小为25平方毫米。自动进行运动补偿。生成时间-强度曲线，并根据该曲线计算肾脏灌注参数。

统计分析

连续变量用平均值±标准差或中位数(四分位范围)表示。分类变量用数字和百分比表示。我们使用线性回归和二元逻辑回归模型来比较特利加压素组和常规治疗组的主要和次要结果的差异。入组后24小时肾脏灌注参数的差异根据基线值、年龄、急性生理和慢性健康评估II (APACHE II)评分进行调整。24 h内尿量和28天内AKI根据年龄和APACHE II评分进行调整。

我们使用独立或成对样本t检验、Mann-Whitney U检验或基于数据类型和分布的Fisher确切检验来比较两组数据。对于重复测量数据(数量≥3)采用双向重复测量的方差分析进行数据分析。用Kaplan-Meier曲线比较特利加压素组和常规护理组在28天内AKI的发生情况，并使用log-rank检验。双侧p值<0 .05被认为有统计学意义。采用SPSS (Version 23.0)软件和R(版本3.6.3)软件。

结果

参与者

该研究筛选了187例感染性休克患者。在排除165例患者后，将22例患者随机分配到特利加压素组(n=10)和常规护理组(n=12)。所有随机化患者都完成了分配的干预，并纳入最终分析(图1)。

特利加压素组和常规护理组患者的基线特征具有可比性。两组患者在年龄、性别、身高、体重、APACHE II评分、SOFA评分、感染部位或基线中既往并存疾病方面无统计学差异。两组患者肾脏灌注参数在基线时差异无统计学意义。两组患者28天内死亡率无显著差异（表1）。

图1  流程图

主要结局

入组后24小时，特利加压素组和常规治疗组之间的MAP、中心静脉压(CVP)和心输出量(CO)无显著差异(图2)。在调整基线超声信号强度峰值、年龄和APACHE II评分后，特利加压素组入组24小时的超声信号强度峰值(60.5±8.6 dB)显著高于常规治疗组(52.4±7.0 dB)(平均差异，7.1 dB;95%Cl, 0.4-13.9;调整后的P=0.04)(图2)。

图2 特利加压素对脓毒性休克患者入组后24 h大循环( A )和肾灌注( B )的影响。采用脉搏指示连续心输出量监测大循环。采用肾脏超声造影监测肾脏灌注。CO，心输出量；CVP，中心静脉压；MAP，平均动脉压；PI，峰值声图信号强度；RBF，区域血流；TTP，达到峰值的时间。*与通常的护理组相比，P < 0. 05。对基线值、年龄、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分进行了调整。

次要结局

在调整基线值、年龄和APACHE II评分后，特利加压素组达到峰值的时间(16.0±4.4s)明显低于常规护理组(21.6±8.3s;平均差异-6.7 s;95% Cl，-12.2-1.2;调整P=0.019)。在入组后24小时，区域血流量、平均转运时间或肾阻力指数均无显著差异。在调整年龄和APACHE II评分后，特利加压素组和常规护理组之间24 h内尿量和28天内AKI无显著差异。

探索性分析

特利加压素组和常规护理组之间的血流动力学参数无显著差异。入组24小时后，与常规护理组相比，特利加压素组患者心率明显较低，每搏量较高，去甲肾上腺素剂量较低。两组患者入组后24小时的代谢数据无显著差异。

特利加压素组与常规治疗组对器官功能的影响无显著差异。从入组后第1天到第7天，两组间SOFA评分和乳酸水平无显著差异(图3)。从基线到入组后48小时，两组间肝肾功能参数无显著差异。

特利加压素组28天内AKI发生率(20%)低于常规护理组(50%)，但差异无统计学意义。

图3 特利加压素对感染性休克患者SOFA评分( A )和乳酸水平( B )的影响。箱线图表示中位数(四分位数间距)具有最大值和最小值。SOFA，序贯器官衰竭评分。

不良事件

特利加压素组与常规护理组患者在ICU期间心律失常、指端缺血、腹泻或低钠血症的发生率无统计学差异。

讨论

本初步研究旨在探讨特利加压素对脓毒性休克患者肾灌注的影响。结果显示，在常规护理中加入特利加压素，改善了入组后24小时的肾灌注。本研究还证实特利加压素可增加每搏量，降低心率和去甲肾上腺素剂量。总之，我们的研究重点是特利加压素改善肾脏灌注，它是一种有潜力的血管活性药物，可保护肾功能和改善感染性休克患者的预后。

肾脏造影超声可用于感染性休克患者肾灌注的无创评价，具有良好的重现性。肾脏超声造影可重现健康志愿者的研究报告。ICU环境中的许多因素可能导致测量结果的异质性:肥胖、被动姿势、呼吸运动和AKI的不同阶段。然而，尽管这些因素导致了感染性休克的异质性，但仍容易检测到肾皮质灌注的变化。

肾超声造影可反映感染性休克患者的肾脏灌注。超声信号强度峰值通过测量造影剂的最大回声强度反映肾脏灌注。到达峰值时间是指肾脏中出现造影剂信号后达到超声信号强度峰值所需的时间，与感染性休克时肾微血管功能障碍有关。局部血流取决于循环中造影剂的量、患者皮脂厚度和肾脏灌注，这往往导致局部血流变化较大。平均通过时间是指注射造影剂后增强肾皮质所需的时间。在本研究中，我们观察到与常规护理组相比，特利加压素组的超声信号峰值强度增加，到达峰值的时间减少。两组间区域血流量和平均过境时间无显著差异，可能与样本量小，差异大有关。

特利加压素和抗利尿激素在感染性休克中的治疗价值仍有争议。既往研究认为，特利加压素和抗利尿激素对感染性休克的治疗作用包括降低心率，减少去甲肾上腺素剂量，减少机械通气时间，增加排尿量，保护微循环和改善血管反应性，保护肾功能，促进器官功能恢复，降低死亡率。然而，多中心随机对照试验并没有观察到与去甲肾上腺素相比，使用特利加压素治疗感染性休克患者的28天死亡率、SOFA评分、存活天数和无血管加压药天数的降低。与去甲肾上腺素组相比，特利加压素组严重不良反应的发生率更高。

然而，该研究在50%的注册人数时终止，使其不足以评估结果的差异。本研究从肾灌注的角度显示了特利加压素对感染性休克患者的保护作用，但不良反应未增加。

CONFIRM试验结果显示，特利加压素可有效改善1型肝肾综合征患者的肾功能，但与严重的不良事件相关，包括呼吸衰竭。肝肾综合征患者呼吸衰竭发生率的增加可能与特利加压素对心血管和肺的影响有关。我们的研究和之前的多中心研究并没有观察到特利加压素增加感染性休克患者呼吸衰竭的风险，提示特利加压素对感染性休克患者呼吸功能的影响可能可以忽略不计。

我们观察到，与常规护理组相比，特利加压素组在登记后24小时心率下降，每搏量增加，去甲肾上腺素剂量减少。之前的研究也支持这一结果。然而，目前还不清楚是特利加压素降低心率，还是去甲肾上腺素提高心率。心率降低可延长心室舒张期，增加回血量，从而增加每搏量。此外，增加回血量可以降低平均全身充盈压力，帮助间质液流入血管，从而减少组织水肿。这些对大循环的影响提示特利加压素在感染性休克和心动过速患者中可能更有效。

值得注意的是，治疗24 h后，特利加压素组的MAP较常规护理组降低。MAP的降低可能与舒张期延长、舒张压降低有关。但MAP降低对肾外灌注的影响可以忽略不计。首先，特利加压素组的MAP大于65mmhg，这通常足以进行组织灌注。第二，两组在乳酸、SOFA评分和肝功能方面无明显差异，提示特利加压素组相对较低的MAP不会导致肾外低灌注。

这项研究有其优势。首先，我们使用前瞻性随机对照方法来消除混杂因素对结果的影响。其次，对治疗方案不知情的专科超声医生对其进行肾脏超声造影，以确保测量的准确性。第三，利用脉搏指示器连续监测MAP和心输出量，及时调整去甲肾上腺素剂量。

本研究的局限性如下。首先，这是一项单中心研究，样本量小，这可能限制了研究结果的普遍性。其次，我们排除了去甲肾上腺素剂量小于15μg/min的患者。因为该研究使用了固定剂量的特利加压素，这可能会导致这些患者高血压。因此，本研究结果可能不适用于去甲肾上腺素剂量小于15μg/ min的患者。第三，本研究没有采用双盲设计，可能导致选择偏倚和测量偏倚。为了减少偏差的风险，我们使用信封法来隐藏随机结果，以避免选择偏差，超声医师对分组方案不知情，以减少测量偏差。第四，我们评估了在治疗24小时后，固定剂量的特利加压素对感染性休克患者肾脏灌注的影响，但没有评估特利加压素对肾脏灌注的影响是剂量依赖性还是时间依赖性。

在常规治疗中加入特利加压素可改善感染性休克患者的肾脏灌注，增加每搏量，降低去甲肾上腺素剂量和心率。需要大样本随机对照试验来测试特利加压素对感染性休克患者结局的影响，并确定哪种亚类型的感染性休克更有可能从特利加压素治疗中受益。

评述：

感染性休克是一种分布性休克。感染导致大量炎症性细胞因子的释放，进而引起广泛血管舒张效应和毛细血管通透性增高，使有效循环血容量明显减少。因此在休克早期，血管活性药物的使用就显得尤为重要。目前，特利加压素已被用 于肝硬化各种并发症、肝肾综合征、感染性休克的治疗，其维持灌注压、改善SOFA评分及对28天病死率的影响等方面与去甲肾上腺素相仿，这就可以有效减少去甲肾上腺素的用量，降低心率，减少机械通气时间，增加排尿量，保护微循环和改善血管反应性，同时它还可以有效改善肾脏灌注，改善感染性休克患者的预后。然而在临床实践中，对特利加压素的最佳剂量、停药时机，以及药物不良反应的等方面仍存有争议，未来我们将进一步探讨并明确特利加压素的药物机制和用药安全性。

编译：马颜开、刁雨寒

审校：李青青

点评：徐桂萍

原始文献：   Wang J,Shi M, Huang L   ,et al.       Addition of terlipressin to norepinephrine in septic shock and effect of renal perfusion: a pilot study. Renal failure, 2022-12-01;44(1):1207-1215.       DOI:   10.1080/0886022X.2022.2095286  

SJR: 0.593    IF:3.222

（仅供医学专业人士参考）

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