【麻海新知】EJA综述：产后出血的输血管理

产后出血(PPH)仍是全球妊娠相关死亡的主要原因。通常，产科及时干预的同时予以液体复苏并纠正凝血功能异常，即可控制出血。其中，尽早发现凝血功能异常至关重要。凝血功能障碍会导致大出血。因此，输血、止血管理和其他止血措施具有同等重要的地位。  

然而，目前PPH相关指南对一些重要概念缺乏共识。PPH的临床定义对理解其治疗建议十分重要，而以往研究对PPH的定义难以达成共识。传统PPH定义单纯基于失血量，而失血量往往不便于监测且具有误导性，可能延误治疗。因此，有必要将生命体征、临床症状、凝血功能和血流动力学变化等多种指标纳入PPH定义。2022年9月，European Journal of Anaesthesiology杂志在线刊发一篇综述，就产后出血的输血管理予以了全面的文献回顾并予以专家意见。

该综述指出，应制订标准化流程或大出血处理方案来降低PPH的病残率和死亡率，改善整体临床预后。条件允许时，可使用床旁检验来指导目标导向的输血止血管理。一旦发现异常出血，立即使用氨甲环酸。在纤维蛋白原缺乏风险较高的情况下(如灾难性大出血、胎盘早剥或羊水栓塞)，应使用纤维蛋白原浓缩物而非新鲜冰冻血浆来止血，因为其纤维蛋白原浓度更高。最后，在PPH管理中，组织管理与临床干预具有同样重要的地位，良好的组织管理也能改善患者预后。   

1.介绍  

产后出血通常被定义为胎儿产道娩出 24 h 内产道失血超过 500ml。 PPH也是全球妊娠相关死亡的主要原因，约占孕产妇死亡的1/4。 2015年全球孕产妇死亡人数约为275 000人，其中34%由出血造成。 这意味着全球每小时有超过10例死亡是由大量产科出血引起。 大多数死亡病例发生在低收入国家，而在高收入国家患者死于产科大出血的情况也在持续。 欧洲的产科患者中，约13%发生PPH(≥500ml)，约3%出现严重PPH(≥1000ml)。 此外，PPH也与贫血、输血、凝血功能障碍、Sheehan综合征(产后垂体功能减退征)、肾功能损伤和心理障碍如抑郁症和创伤后应激障碍的发病率显著相关。 积极管理第三产程和预防性使用子宫收缩剂是预防PPH和相关产妇死亡的最有效策略。

2. 产后出血的原因及病理生理

妊娠期间，子宫血流量从孕前的100ml min-1增加到足月时的700ml min-1，约占心输出量的10%，增加了产后大出血风险。此外，机体还会发生其他显著的生理变化，为产妇分娩后出血和胎盘分离做好准备。其中，凝血方面的重要变化包括，部分凝血因子如FⅧ、VWF和纤维蛋白原浓度的增加，以及抗凝物和纤溶作用的减少，从而造成高凝状态。分娩时子宫肌层收缩、胎盘局部蜕膜、止血因子和全身多种凝血因子这些因素共同作用，减少产妇失血。而这些机制的失衡，则可导致PPH。  

出血发生在胎盘娩出前和胎儿娩出后24h内，则被定义为原发性PPH；如果出血发生在分娩24h以后，则被定义为继发性PPH。PPH的危险因素包括：产前出血、助产或引产、产钳或剖腹产、绒毛膜羊膜炎、巨大胎儿、羊水过多、产妇贫血、血小板减少或低纤维蛋白原血症、产妇肥胖、多胎妊娠、子痫前期、产程延长、胎盘异常和高龄。遗传性止血功能障碍和既往PPH病史也会增加风险。然而，据估计，大约40%的PPH病例发生在没有任何危险因素的女性身上，应强调对所有产妇保持警惕性的重要性。  

PPH的主要病因可归类为四个“T”：子宫张力(Tone)、创伤(Trauma)、组织(Tissue)、凝血酶(Thrombin)，其中以子宫乏力为主(图1)。凝血障碍可能加重出血，并导致大出血。这些因素提示凝血功能受损，包括分娩前已知的病因或因其他并发症在分娩期间和分娩之后引起的。大出血时出现凝血障碍的原因包括，纤维蛋白溶解亢进或液体复苏所致的稀释性凝血障碍。消耗性凝血障碍的特征，是凝血级联的激活以及后续对凝血因子和血小板的消耗，这在PPH中并不常见，但很多情况下会导致严重的出血。凝血障碍的机制取决于PPH的病因。在大多数PPH病例中(由子宫收缩乏力、创伤、子宫破裂引起)，产后早期发生凝血障碍不常见，而当PPH诊断不及时或失血量被低估时，凝血障碍的发生时间显著提前。PPH患者中约3%被证实有凝血障碍，其发生率随出血量的增加而增加。胎盘早剥和羊水栓塞(AFE)往往与早期凝血障碍有关，其特点是弥散性血管内凝血和纤溶亢进。  

图1 产后出血的原因和占比  

3. 产后出血的临床定义

不同国家及学术指南对PPH的定义都不尽相同，过去很难达成全球共识。表1总结了不同国家和国际指南中关于PPH的定义。PPH的定义一般是基于失血量，这是因为既往的研究试图确定最高危患者。测量失血量的方法多样，包括目测、床单称重和血红蛋白测量，但没有可靠的证据支持使用某种方法而不是另一种方法是否会使临床结果有差异。每种方法都有一定的困难，但事实证明，目测法总会低估失血量。PPH风险是一个相对概念，其他因素如出血率、患者体型和个体对失血的耐受性都与PPH发展有关。单纯根据失血量来定义PPH可能会误导，更重要的是会导致治疗的延误。因为怀孕期间血容量增加，孕妇可以出血超过1000ml而不出现休克的临床症状。心动过速往往是唯一症状，甚至在失血量高达总血量的25-35%的病例中也是如此。这掩盖了出血的严重程度，是临床评估产后出血非常困难的原因之一。此外，部分产科医疗单元无法提供即时的实验室检查或血气分析，增加了可能导致PPH诊断延迟的困难。因此，定义PPH需要采用多个指标，对身体状况监测时，生命体征、临床症状、凝血和出血状况都应考虑。  

表1 不同指南中PPH定义的总结

对PPH的临床定义达成共识，不仅是为了快速识别PPH，也是为了区分出血的轻重程度。它应详述建议所涉及的情况，确定开始治疗的时间，并有助于确定适当和充分强度的治疗。因此，PPH应被定义为，产后24h内累计失血量≥1000ml，或任何导致休克/组织低灌注的临床症状和/或实验室指标的出血(表2)。而失血量超过500ml就应加强对患者的监测，并提醒产科和麻醉医护。

表2 可能表明产后24h内早期或未被发现的PPH的临床症状，应密切监测患者情况  

4. 产后出血相关凝血功能障碍的评估  

凝血功能障碍的早期识别对成功管理患者至关重要。PPH期间的凝血功能变化定义尚不明确，且不同于其他类型的出血(如创伤)。例如，即使大量失血达5000ml，产妇的凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间(aPTT)仍基本正常。评估PPH时凝血功能的标准实验室检查(SLTs)结果(如部分凝血活酶、aPTT，纤维蛋白原Clauss法)往往需要约60min才能出结果，而PPH患者的凝血功能是动态的、不稳定的，因此提供的检测结果常常滞后。此外， Clauss法纤维蛋白原可预测PPH进展，而PT和aPTT则不太有用。在PPH重度出血的情况下，与其他凝血因子相比，血浆纤维蛋白原水平下降至最低水平的时间更早。粘弹性检测(VETs)，如血栓弹力测定(ROTEM)和血栓弹力图仪(TEG)，提供了关于凝血起始速度、血栓形成动力学、血栓强度和血栓破裂的动态信息。有证据显示，PPH期间TEG和ROTEM FIBTEM检测与Clauss法纤维蛋白原检测的相关性良好，可作为识别低纤维蛋白原血症的替代性检测。TEG和ROTEM FIBTEM检测的主要优点是，与标准实验室检查SLTs相比，能更迅速的检测到具有临床意义的低纤维蛋白原浓度，检测后10min内即可出结果。TEG和FIBTEM检测的5min振幅(A5)能可靠地检测出纤维蛋白原≤2g/L的水平，从而提供非常快速和有效的凝血功能异常信息。然而，相比标准实验室检查SLTs，VET更昂贵，且不是所有医院都能提供。

5. 纤维蛋白原作为严重产后出血的预测标志物  

分娩时产妇血浆纤维蛋白原的正常值为 3.5～6.5g/L，明显高于非妊娠妇女(2.0～4.5g/L)。 PPH与其他类型的大出血一样，纤维蛋白原的血浆浓度比其他凝血因子更早降到妊娠妇女的正常值以下，并随失血的增加成比例下降。 在分娩或产后早期，临床上显著的低纤维蛋白原水平，即低于2g/L，被认为是预测严重PPH的较好指标。 尽管纤维蛋白原浓度高于2g/L似乎已足够帮助PPH止血，但干预纤维蛋白原替代治疗的确切阈值仍不清楚。因此，分娩过程中监测纤维蛋白原水平的重要性显而易见，而检测分娩前纤维蛋白原的作用并不明确。有研究发现，严重PPH和产后出血并发症的产妇患者，其产前纤维蛋白原水平较低，但这些差异不够大，不足以确定有临床意义的阈值。相反，另一项研究发现产前纤维蛋白原水平无法预测PPH。 血液样本通常在妊娠32周～38周时采集，但这个检测时间点可能太早，无法提供有意义的结果。 根据正常妊娠凝血系统变化，此时纤维蛋白原可能仍处于增加的过程中。 此时检测到的低纤维蛋白原，作为PPH预测的证据效能太弱，不足以使其成为所有患者的常规检测。 此外，它还会提高分娩的医疗化程度，对许多医院来说成本可能过高。 分娩前纤维蛋白原水平偏低不一定需要治疗，但遗传性低纤维蛋白原血症或障碍性纤维蛋白原血症则需要多学科的专业处理。 如果患者在其他方面情况良好，可能没有必要进行治疗，但应保持高度警惕性，确保医疗团队对异常或持续性的出血做好准备工作。 如果怀疑胎盘早剥，必须测量纤维蛋白原水平，可进行替代治疗。 图2是产前进行凝血功能相关实验室检测的决策流程建议。  

图2建议用于产前凝血功能相关实验室检测的决策流程

6. 产后大出血的输血止血治疗

在大多数   PPH病例中，首要的是通过及时产科措施来控制出血，包括使用宫缩剂、双手按压子宫、清除胎盘残留、子宫球囊填塞，以及手术缝合每个裂口，同时进行液体复苏、处理善贫血和凝血功能障碍。在本综述中，主要关注凝血功能障碍相关的输血止血治疗。凝血功能障碍的治疗应尽早，并与其他治疗措施同步进行，尤其是在合并类似胎盘早剥或羊水栓塞等凝血功能异常风险较高的并发症的情况下。输血止血治疗的主要目标是治疗纤溶亢进和恢复血凝块形成。在PPH的情况下，这包括使用抗纤维蛋白溶解剂，如氨甲环酸(TXA)，以及作用于凝血级联的药物，如凝血因子浓缩物、新鲜冰冻血浆(FFP)和血小板，如图3所示。  

图3 产科出血的止血干预措施总结

6.1 氨甲环酸  

TXA作为一种抗纤维蛋白溶解药物，通过抑制纤溶酶原与纤维蛋白的相互作用，减少纤溶酶激活，进而减少血凝块分解以减少出血。WOMAN试验(全球孕妇抗纤维蛋白溶解试验)显示，在分娩后3h内对已确定的PPH产妇给予TXA，可降低因出血导致的产妇死亡率，并减少了为控制出血而开展腹腔手术的几率。然而，用TXA进行预防的证据有限。TRAAP试验(氨甲环酸预防阴道分娩后产后出血)试验显示，预防性使用TXA后，PPH的发生率轻微降低。第一个TRAAP试验显示，在阴道分娩的女性中，预防性使用TXA并没有减少PPH的发生率，此时PPH定义为失血量超过500ml。然而，根据临床医生的估计，产后出血超过500ml时，TXA的使用降低了出血量和子宫收缩剂的使用。最近，TRAAP2试验显示，剖腹产时预防性使用催产素和TXA可以减少PPH的发生率，但出血相关的次要临床结局(如失血量、输血量或子宫收缩药物的增加用量)仍然没有变化。  

6.2 凝血因子的补充  

血凝块强度的恢复和维持可以通过输注凝血因子来实现。纤维蛋白原作为第一个下降到临界水平的凝血因子，可以根据实际临床情况，通过输注FFP、纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀来补充。FFP的纤维蛋白原含量约为2g/L，因此，当PPH患者的血浆浓度高于2g/L，输注FFP会因为稀释作用进一步降低血浆纤维蛋白原浓度。如果血浆纤维蛋白原浓度低于2g/L,则可以通过冷沉淀或纤维蛋白原浓缩物进行补充。纤维蛋白原浓缩物的优点包括易给药、储存方便、纤维蛋白原含量标准化、输液传播感染和输液相关急性肺损伤等并发症风险低。相比之下，冷沉淀含有额外的凝血因子如FⅧ、VWF和FⅩⅢ，且冷沉淀在输注前需解冻，可能会延误治疗。与纤维蛋白原浓缩物相比，冷沉淀和FFP相似，恢复纤维蛋白原浓度需要更多的容量。对于纤维蛋白原血浆浓度超过2g/L的患者，目前没有证据表明纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀，哪一个更有效。一项关于PPH中纤维蛋白原替代疗法的系统回顾研究显示，没有足够的证据表明早期和系统地给予纤维蛋白原浓缩物可以改善PPH的临床结果。FIB-PPH研究表明，未发现支持在严重PPH患者中使用纤维蛋白原浓缩物进行预防性、经验性治疗的证据，可能是因为干预时大多数患者纤维蛋白原浓度正常。同样，OBS2试验的结果显示，对于FIBTEM A5＞12mm或纤维蛋白原浓度＞2g/L的情况，输注纤维蛋白原浓缩物治疗不能改善临床结局。值得注意的是，该研究对纤维蛋白原浓度低水平病例的检验效能不足，因此不能排除该方法在低浓度时的治疗作用。最近发表的FIDEL试验结果证实，早期和系统的使用纤维蛋白原浓缩物确实可以治疗低纤维蛋白原血症，但并没有减少失血量和输血需求。最近的一项集群随机试验研究(ACROBAT)评估了在PPH前期使用冷沉淀的可行性，初步临床结果显示，在PPH任何阶段使用冷沉淀，都能减少红细胞(RBC)输注、手术和转入重症监护室发生率。近期另一项回顾性研究表明，与对照组相比，冷沉淀治疗组对输血需求更高。然而，冷沉淀组的输液量较少。总之，未来进一步研究中不仅要评估PPH早期纤维蛋白原替代疗法的临床疗效，还需要评估其使用的最佳剂量。  

其他凝血因子浓缩物，如人凝血酶原复合物(PCC，来自人体的依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的浓缩物)或重组活化FⅦ(rFⅦa)浓缩物，偶尔也超出说明书使用规定而被用于治疗PPH。目前，PCC的使用没有得到任何临床试验的认证，因此一般不推荐。基于最近的一项研究表明，与标准治疗相比，接受单剂量rFⅦa治疗的的女性的相对风险降低40%，欧洲药品管理局(EMA)于2022年5月批准rFⅦa用于治疗对宫缩药物无反应的严重PPH。  

6.3 目标导向的产后出血治疗  

使用标准流程或大出血方案来管理PPH有助于减少整体输血量和出血相关疾病的发病率。在全美范围内实施标准化PPH管理，包括失血量的测量和由VET指导的纤维蛋白原目标导向替代治疗后发现，产后出血＞1000ml的人数增加，可能是因为识别PPH的能力提升，而大出血≥2500ml的人数减少。FFP和RBCs等血液制品的使用也有所减少。很多指南建议PPH使用固定比例的FFP、RBCs和血小板进行经验性输血治疗，特别是在没有进行凝血功能检测的情况下。但这些方案许多都是基于创伤患者大出血的数据，它们是否适合产科患者尚不清楚。此外，经验性输血套餐在许多情况下会导致过量输注血浆和血小板制品。相比之下，即时(POC)检验，如VET、TEG和ROTEM，可提供快速凝血评估，并指导目标导向治疗，以纠正纤维蛋白原水平，也许能改善PPH的预后。对照研究表明，与缺乏指导治疗的患者相比，POC指导的PPH治疗使用更少的血液制品并能改善预后。  

7. 推荐的输血止血流程

推荐的输血止血流程如图4所示。起始的止血治疗以失血量为指导。失血量≥500ml时应输注TXA并密切监测患者，方法包括SLT( Clauss法纤维蛋白原检测   )或VET(ROTEM/TEG)。该流程从患者一般状况管理开始，包括监测和维持体温、酸碱状态和钙浓度。推荐一线治疗用药是氨甲环酸1g，一旦发现异常出血立即使用,最迟在出血发生后3h内给药。纤溶亢进状态很难检测，且VET不是敏感指标，只有严重异常才可检测出来，因此，应使用TXA作为所有PPH患者的常规用药来减少纤维蛋白溶解(结合考虑患者整体的血流动力学状态)。由于TXA有潜在的肾损害和致癫痫作用，特别是对于子痫前期的患者，使用大剂量TXA(超过2g/d)时需要谨慎。一般来说，只有在有证据表明纤维蛋白原缺乏(即FIBTEM A5 <12 mm或纤维蛋白原Clauss法≤2g   /L   )时才给予纤维蛋白原浓缩物进行目标导向治疗。推荐的起始剂量为4g，对一般女性而言，能够使纤维蛋白原血浆浓度增加约1g   /L 。如果没有VET，仍应进行标准的Clauss法纤维蛋白原检测，但在灾难性出血、怀疑AFE或流产的情况下，可由临床医生根据具体情况考虑采用经验性纤维蛋白原替代治疗。目前没有证据支持仅以失血量为基础的纤维蛋白原浓缩物的经验性治疗剂量，因为既往的随机试验没有发现失血量或输血需求有任何明显的改善。      

图4 推荐的PPH输血止血治疗流程  

在使用纤维蛋白原浓缩物后，如果出血仍在继续或凝血功能未完全纠正，或在大量出血的情况下，FFP应作为大量输血方案的一部分。此外，如果血小板计数低，应考虑使用浓缩血小板维持血小板计数在50 ×109/L以上，共识建议输注75×109/L的血小板来维持这一水平。在某些非常罕见的持续出血情况下，某些临床医生建议可以考虑给予FⅩⅢ浓缩物。众所周知FⅩⅢ可以交联，从而稳定纤维蛋白，有助于提高血凝块的整体强度。最近的一项研究显示，与不会发生PPH的女性相比，出现PPH的女性在分娩开始时FⅩⅢ活性略低，但有统计学差异。最近的几项研究表明，FIBTEM图谱也许能检测到FⅩⅢ的缺乏，然而这些研究都与产科出血无关。另外，也可以使用冷沉淀，因为它不仅含有纤维蛋白原，而且含有高浓度的FⅩⅢ。然而，并非所有国家能供应冷沉淀。在PPH中，凝血酶的生成通常很多，所以一般认为人凝血酶原复合物PCC或FⅦa浓缩物对干预止血没有作用。如上所述，欧洲药品管理局EMA最近支持扩大rFⅦa(NovoSeven(重组人凝血因子Ⅶa))的使用范围，用于子宫收缩剂不能控制出血时的PPH。然而，作者主张rFⅦa应被视为治疗PPH的最后用药，需要进一步研究以确定其确切的作用和安全性。在PPH>1000ml和/或输血后，建议使用低分子肝素进行血栓预防治疗(出血停止6h后)。在PPH后(出血后1-2天)应考虑补充铁剂治疗相关的贫血。

总之，本文建议的治疗流程与大多数PPH指南的关键区别，在于使用纤维蛋白原浓缩物或冷沉淀作为纤维蛋白原缺乏的替代治疗，而不是使用FFP作为一线治疗，因为其能够提供浓度更高的纤维蛋白原，可迅速止血。

8. 组织管理

处理PPH中还需要记住的是，组织人事管理与临床处理同样重要。每个医疗机构都应督促完成完整、可靠的病例临床记录，以便医疗机构之间进行审查和标准化管理。PPH的组织管理还应包括对工作员工的多学科模拟培训，以确保临床处理流程/核查表的实施。已证实，模拟培训可以显著提升医疗人员对处理PPH的认知水平。对于参与重度PPH病例的多学科小组全体成员，举行汇报会议，不仅提供了进一步的培训机会，还提供了进一步改善治疗流程的讨论机会。  

9. 结论

早期识别和及时产科治疗对于避免出现凝血功能障碍和严重的PPH以及相关妊娠并发症至关重要。   

推荐建议包括，临床中统一PPH定义以便及时发现PPH，以及在出血期间的输血止血管理建议。   应制定标准化流程或大出血方案，以降低病   残   /死亡的风险并改善整体的临床结果。   在条件允许时，粘弹性检测VET应被用来指导PPH的目标导向治疗。   处理PPH的过程中，组织管理与临床干预措施同样重要，并有可能改善患者的预后。  

编译：陈玉荻  

校订：黎娜     

原始文献：Hofer S, Blaha J, Collins PW, et al. Haemostatic support in postpartum haemorrhage: A review of the literature and expert opinion. Eur J Anaesthesiol. 2022. 10.1097/EJA.0000000000001744.  

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