【AASLD2022速递】乙肝新药VIR-2218与VIR-3434的研究进展

编者按：第73届美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）于当地时间2022年11月4日 - 8日在美国召开。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

VIR-2218是Alnylam和Vir Biotechnology合作研发的RNAi类乙肝新药，前期数据显示能有效降低慢乙肝患者HBsAg水平，且治疗时间越长效果越显著和持久；VIR-3434是Vir Biotechnology研发的全人源单克隆抗体，I期研究中单剂量给药呈剂量依赖性地降低核苷经治患者HBsAg水平（相关链接）。当前腾盛博药已引进VIR-2218和VIR-3434的大中华区权益。

在AASLD 2022大会摘要中公布了一项VIR-3434单药治疗的研究结果和两项VIR-2218联合治疗的研究结果，数据显示：单剂量VIR-3434能使初治慢乙肝患者HBV DNA和HBsAg水平迅速下降；VIR-2218联合VIR-3434有效降低了慢乙肝患者HBsAg水平；VIR-2218联合聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）也有效降低了慢乙肝患者HBsAg水平，其中初始联合治疗效果更佳，且治疗时间越长抗HBV效果越显著，初始联合治疗48周可使30.8%的患者实现HBsAg血清学转换。

研究一      

初治慢乙肝患者单剂量VIR-3434给药后HBV DNA和HBsAg下降明显

研究方法

这是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量的I期研究，VIR-3434经皮下注射给健康成人受试者和慢性HBV感染者。其中Part D纳入初治、HBV DNA ≥ 1000 IU/mL的受试者，分为75 mg、300 mg两个剂量队列，每个队列的8例受试者以6 : 2的比例随机接受单剂量VIR-3434或安慰剂。

研究结果

单剂量VIR-3434耐受性良好，所有AEs均为1级或2级。300 mg组相比75 mg组或安慰剂组报道的AEs更多；最常见的治疗相关AEs包括发热（n = 3）和关节痛（n = 3），均发生在300 mg组并在发病后1天内消退。未观察到肝脏安全参数相关的临床显著变化或因AEs导致的停药。

75 mg组和300 mg组从基线到最低点的平均HBsAg变化分别为-1.77和-1.83 log10 IU/mL，平均HBV DNA变化分别为-1.40和-2.03 log10 IU/mL。在两个队列中，11/12的受试者实现了HBsAg降低> 1 log10 IU/mL，11/12的受试者实现了HBV DNA降低> 1 log10 IU/mL。75 mg组1例基线HBsAg水平为106,826 IU/mL的受试者未实现HBsAg降低> 1 log10 IU/mL，但在最低点HBsAg下降> 35,000 IU/mL。大多数受试者的HBsAg和HBV DNA水平变化遵循类似的动力学。300 mg组有1例受试者在第8周HBV DNA相比基线降低了4 log10 IU/mL，但HBsAg恢复到了基线水平。

研究结论

初治伴病毒血症的慢性HBV感染受试者接受VIR-3434治疗的耐受性良好，不良事件多为轻度至中度。单剂量VIR-3434 75 mg或300 mg能使大多数患者的HBV DNA和HBsAg水平快速降低，两者的平均降幅相似；后期反弹可能归因于患者具有较高的HBsAg负担；尽管血清中亚病毒颗粒多于病毒颗粒，HBV DNA和HBsAg的降低遵循相似的应答模式。这些早期数据支持进一步评估VIR-3434作为初治伴持续病毒血症的慢性HBV感染者临床治愈的疗法。

研究二      

VIR-2218联合VIR-3434有效降低慢乙肝患者HBsAg水平

研究方法

该项开放标签II期研究纳入核苷经治≥ 2个月的慢性HBV感染成人受试者。队列2和队列3中所有受试者在筛查时HBsAg < 3000 IU/mL。具体给药方案如下：

队列1：在第1天和第4、8、12、16、20周接受200 mg VIR-2218共6剂（Q4W），并在第16至20周接受75 mg VIR-3434共5剂（QW）。

队列2：在第1天和第4、8周接受200 mg VIR-2218共3剂（Q4W），并在第1天至第11周接受18 mg VIR-3434共12剂（QW）。 

队列3：在第1天和第4、8周接受200 mg VIR-2218共3剂（Q4W），并在第1天至第11周接受75 mg VIR-3434共12剂（QW）。

研究结果

共有40例受试者纳入队列1（n = 17）、2（n = 4）和3（n = 19）。所有受试者均实现了HBsAg较基线降低> 1.5 log10 IU/mL。队列1、2、3从基线到最低点的平均（±标准差）HBsAg变化分别为-2.9 ± 0.7、-2.7 ± 0.3和-2.8 ± 0.6 log10 IU/mL。所有接受VIR-3434治疗的受试者均实现了最低点HBsAg水平< 20 IU/mL。

18例受试者（45%）报道了不良事件（AEs）。除了队列3中有1例与研究药物无关的3级肌酸激酶升高的AE，其他AEs均为1级或2级。没有严重的AEs或因AEs停药。后续随访正在进行中。

研究结论

VIR-2218和VIR-3434联合治疗通常耐受性良好，AEs大多为轻度。所有的联合治疗方案在最低点的平均HBsAg降幅均> 2.5 log10 IU/mL。以上数据支持继续开发VIR-2218 + VIR-3434联合治疗方案用于抗慢性HBV感染。

研究三    

VIR-2218初始联合PEG IFNα治疗时间越长，HBsAg血清学转换率越高

研究方法

该项开放标签的II期研究纳入非肝硬化、获病毒学抑制的慢性HBV感染成人受试者。研究包括5个队列，其中VIR-2218（200 mg）每4周皮下注射1次，PEG IFNα（180 μg）每周皮下注射1次：

研究结果

大多数不良事件≤ 2级；共报道了3起严重的不良事件；各治疗组对ALT、中性粒细胞和血小板水平的影响与PEG IFNα的已知作用一致。

同时启动VIR-2218 + PEG IFNα治疗的受试者在48周内HBsAg降幅更大；VIR-2218 + PEG IFNα联合治疗时间越长，HBsAg水平越低。

队列1、2、3、4、5分别有0%、6.7%、5.6%、22.2%、30.8%的受试者在48周内实现HBsAg清除，队列5中实现HBsAg清除的受试者体内也同时出现> 10 mIU/mL的anti-HBs。队列5中基线HBsAg < 1500 IU/mL的受试者中有40.0%（2/5）实现了HBsAg清除，基线HBsAg ≥ 1500 IU/mL的受试者中有25.0%（2/8）实现了HBsAg清除。

不同队列48周内HBsAg水平的平均变化不同队列48周内实现HBsAg清除和Anti-HBs转阳的患者比例

研究结论

以上初步数据显示，VIR-2218 ± PEG IFNα耐受性良好，大多数不良事件与PEG IFNα的已知效应一致。所有队列中共有10例接受VIR-2218 + PEG IFNα治疗的受试者在48周实现HBsAg清除，其中9例出现> 10 mIU/mL的anti-HBs。同时启动VIR-2218 + PEG IFNα治疗时间越长效果越好，持续治疗48周可使30.8%的受试者实现HBsAg清除和HBsAg血清学转换，治疗结束时HBsAg平均最大降幅为2.9 log10 IU/mL。

肝霖君有话说

初治慢乙肝患者往往具有高病毒载量及高水平HBsAg，较核苷经治患者更难实现HBsAg清除，本文研究表明单剂量VIR-3434给药后能使初治患者的HBV DNA和HBsAg水平快速降低，虽然在后期两者水平都有明显回升，但也为初治患者的治疗方案探索，比如联合治疗，增添了一种新的选择。在今年6月份的EASL大会上披露了临床前小鼠模型中VIR-2218 + VIR-3434相比单一疗法能更好的降低HBsAg水平，本次会议上我们看到了VIR-2218 + VIR-3434在II期临床阶段仍能有效降低患者HBsAg水平，当然其HBsAg清除率及其持久性有待进一步研究。

基于PEG IFNα治疗是目前公认的能较好实现HBsAg清除的治疗方案，其中优势患者的HBsAg清除率甚至可达到80%以上。本研究中VIR-2218初始联合PEG IFNα相比VIR-2218单药或后期联合方案获得的HBsAg降幅更大，且初始联合治疗组48周时可获得30.8%的HBsAg血清学转换率；从队列3-4结果来看，停药后都存在一定程度的HBsAg反弹，但同时也看出治疗时间越长，HBsAg清除率越高，HBsAg反弹程度越小。所以，我们也期待这一振奋人心的结果在后期停药持久性上的研究数据。

参考文献： 

[1] Agarwal K, Yuen MF, Wedemeyer H, et al. Reduction in hepatitis B viral DNA and hepatitis B surface antigen following administration of a single dose of VIR-3434, an investigational, neutralizing monoclonal antibody: first experience in a population with viremia. AASLD2022. Abstract (1187).

[2] Gane E, Jucov A, Dobryanska M, et al. Safety, tolerability, and antiviral activity of the siRNA VIR-2218 in combination with the investigational neutralizing monoclonal antibody VIR-3434 for the treatment of chronic hepatitis B virus infection: preliminary results from the phase 2 march trial. AASLD2022. Abstract (18).

[3] Yuen MF, Lim YS, Cloutier D, et al. Preliminary 48-week safety and efficacy data of VIR-2218 alone and in combination with pegylated interferon alfa in participants with Chronic HBV infection. AASLD2022. Abstract (19).