肝研速览第十八期丨两大期刊五篇研究奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第十八期，我们对发表于Hepatology International、Journal of Hepatology的五篇研究进行分享，以启迪临床。

Hepatology International

接受熊去氧胆酸治疗的原发性胆汁性胆管炎高危患者的预测和评估：早期标准

目前的治疗指南推荐熊去氧胆酸 (UDCA) 作为新诊断的原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 患者的一线治疗。然而，高达40%的患者对UDCA单药治疗不敏感，在用药12个月时评价患者对UDCA的反应可能导致长期的无效治疗。我们的目的是制定一个新的标准来可靠地更早地识别无应答患者。

平均随访时间59个月(中位数：53；IQR：32-79)的569例患者，随机分为训练队列(70%)或验证队列(30%)。在开始UDCA治疗后1、3或6个月时，评估了总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)阈值的不同组合预测结局的有效性。终点定义为不良结局，包括肝脏相关性死亡、肝移植和肝硬化并发症。用各种已发表的标准与提出的新标准比较无不良结局生存率。

研究确立了在用药1个月时评估为UDCA应答的新标准：ALP≤2.5×正常值上限(ULN) ，AST≤2×ULN以及TBIL≤1×ULN(西安标准)。根据西安标准定义的UDCA应答者的5年无不良结局生存率为97%，显著高于非应答者(64%)。在早期和晚期PBC患者中均证实了西安标准准确区分高危患者的能力。

结论：西安标准区分高危PBC患者的能力与其他已发表标准相似甚至更高，可以促进需要新治疗方法的患者的早期识别。

摘译自：Yang C, Guo G, Li B, et al. Prediction and evaluation of high-risk patients with primary biliary cholangitis receiving ursodeoxycholic acid therapy: an early criterion[J]. Hepatology International, 2022: 1-12.

(吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 孙明慧 华瑞 报道)

Journal of Hepatology

急性失代偿期肝硬化患者血浆中微生物游离DNA的预后和治疗意义

尽管细菌感染对肝硬化的影响已被很好地描述，但3种非嗜肝病毒(NHV)感染的影响尚不清楚。NHV包括EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)等，其引起的肝炎可导致肝损伤，可进展为肝硬化和肝衰竭。以前的研究集中在嗜肝病毒对于急性失代偿期肝硬化患者的潜在作用。然而，NHV的感染也会导致急性肝衰竭，但其作用尚不清楚。

宏基因组新一代测序(mNGS)正在成为一种重要的培养独立技术，可以同时从临床样本中检测几乎所有已知的病原体。有关mNGS在急性失代偿期肝硬化患者中临床应用的研究较少。

2022年10月26日，李斌、洪超等人在Journal of Hepatology在线发表题为“Prognostic and therapeutic significance of microbial cell-free DNA in plasma of people with acutely decompensated cirrhosis”的研究论文。本研究通过血浆NGS检测急性失代偿期肝硬化(AD)患者循环微生物基因组片段，观察到NHVs可能参与AD的发生，使其过程复杂化，是潜在的治疗靶点；CMV片段的存在与经验性抗生素治疗的临床反应、AD到慢加急性肝衰竭患者(ACLF)的进展和90天死亡率相关。该研究结果表明，NHVs可能在AD的复杂化过程中具有致病作用。需要进一步的验证来确定这是否应该纳入AD患者的日常管理。

综上所述，本研究使用了一种非靶向血浆mNGS方法，聚焦于循环微生物的基因组片段，并提示AD患者，特别是伴有ACLF的患者具有明显的NHV特征，这可能使AD的病程复杂化，这一观察结果在另一项前瞻性研究中得到了验证。在AD患者的日常管理中，需要进一步细化和验证来确定NHVs检测的临床相关性。

摘译自：Li B, Hong C, Fan Z, et al. Prognostic and therapeutic significance of microbial cell-free DNA in plasma of people with acutely decompensated cirrhosis[J]. Journal of Hepatology, 2022.

(吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 邢若彤 高普均 报道)

Journal of Hepatology

在急性失代偿期肝硬化患者中，全身炎症的严重程度是ACLF和出血的主要预测因子

急性失代偿期肝硬化(AD)定义为肝硬化患者的腹水、肝性脑病(HE)或静脉曲张出血(VH)的急性发展/恶化，其高凝和低纤溶可能与疾病进展和凝血相关并发症有关。我们进行了一项前瞻性研究，目的是：①描述AD患者的凝血改变；②评估这些改变是否可以预测慢加急性肝衰竭(ACLF)和出血/血栓形成。

研究前瞻性招募在院的AD患者，并进行广泛的凝血分析，包括凝血因子、凝血调节蛋白修饰的凝血酶生成试验，并评估内源性凝血酶生成能力(ETP;血浆高凝性标记)、纤溶因子和纤溶酶-抗纤溶酶复合物(纤溶激活标记)。用C反应蛋白(CRP)评估炎症严重程度。在研究的第1部分，我们比较了AD患者与对照组(稳定失代偿和代偿性肝硬化)的凝血情况。在研究的第1部分，我们前瞻性地随访了AD患者1年，并调查了ACLF和出血/血栓形成的预测因子。

共招募了169名AD患者(终末期肝病模型中位数评分20；CLIF-C AD中位数评分54)。与对照组相比，AD与更明显的高凝相关(ETP:871与750与605nmol/L每分钟；P<0.0001)，纤溶激活无差异。在随访中，55人发展为ACLF。CLIF-CAD、CRP和Child-Pugh与ACLF独立相关。结合这些变量的预测模型(Padua模型)准确地识别出ACLF高风险个体(AUROC 0.857；95%CI 0.798-0.915；敏感性74.5%，特异性83.3%)。值得注意的是，CRP和进展为ACLF(而非基线凝血障碍)与出血有关(n=11)；CRP和抗纤溶因子PAI-1>50ng/ml与血栓形成有关(n=14)。Padua模型的预后价值在一个独立的双中心欧洲队列(n=301)中得到验证。

总之，在一个前瞻性的AD住院患者队列中，我们发现凝血和纤溶改变与ACLF的发展之间没有联系。因此，与最近的假说相反，高凝和低纤溶状态不太可能直接参与AD的进展，不能作为治疗位点。全身炎症的严重程度和肝脏失代偿是ACLF最强的独立预测因素。结合血浆CRP水平、CLIF-C AD评分和Child分级的预测模型准确地识别了随后发展为ACLF的AD患者。如果得到进一步证实，Padua AD模型可能成为一个额外的手段，有助于识别有ACLF风险的AD患者，并加快肝移植的评估。

摘译自：Zanetto A, Pelizzaro F, Campello E, et al. Severity of systemic inflammation is the main predictor of ACLF and bleeding in patients with acutely decompensated cirrhosis[J]. Journal of Hepatology, 2022.

(吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 许珉 辛桂杰 报道)

Journal of Hepatology

HBsAg清除率对乙肝病毒相关肝癌手术切除后晚期复发的影响

目前尚不清楚HBsAg血清清除率是否影响肝切除术后肝细胞癌(HCC)复发的风险。我们的目的是调查HBsAg清除率对治愈性肝切除术后肝癌复发的影响，重点关注晚期复发。

本研究选取韩国2000年至2017年期间，乙肝相关性HCC，BCLC分期为0期或A期，并接受治愈性肝切除术的2520名患者。

纳入标准：本研究的源人群包括2000年至2017年间在韩国首尔Asan医疗中心接受根治性肝切除术作为一线治疗的5440例HBV相关HCC患者。

排除标准：(1)年龄<18岁；(2)既往接受过抗癌治疗；(3)病理证实的混合性胆管癌-HCC；(4)与HCV或HDV合并感染；(5)BCLC分期为B期、C期或D期的HCC；(6)非治愈性肝切除术，如涉及切除边缘或淋巴结的肝切除术，或姑息性肝切除术；(7)2年内复发或接受肝移植的患者；(8)随访时间小于2年。

对选取的2520名患者，通过Lankmark分析(肝切除术后2年、5年和8年)、时间依存Cox(未调整和调整Cox模型)和多状态模型(用于初步分析的多状态模型包括3个不同的状态：未经历HBsAg血清清除，经历HBsAg血清清除，HCC复发)来评估HBsAg血清清除率对HCC复发的影响。

患者平均年龄54.4岁，男性占75.7%。共有891例(35.4%)患者在切除后3年、5年和10年复发，复发率分别为11.2%、25.5%和46.8%。172例(6.8%)患者在切除术后达到HBsAg清除的中位随访时间为6.9年。在2年、5年和8年的Lankmark分析中，与HBsAg持续阳性相比，HBsAg血清清除与较低的肝癌晚期复发风险相关(P值分别为0.04,0.02和0.03)，时间依存多变量Cox模型(调整后的风险比为0.62;P=0.005)。基于3状态单向疾病-死亡模型，没有HBsAg血清清除的患者比有HBsAg血清清除的患者更快地过渡到HCC复发。

总之，在接受治愈性肝切除术治疗的BCLC 0期或A期HBV相关HCC的韩国患者中，无论肿瘤特征如何，HBsAg血清清除与肝癌晚期复发风险降低相关。

摘译自：Yoo S, Kim J Y, Lim Y S, et al. Impact of HBsAg seroclearance on late recurrence of hepatitis B virus–related hepatocellular carcinoma after surgical resection[J]. Journal of Hepatology, 2022.

(吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 周靖媛 高沿航 报道)

Journal of Hepatology

口服TLR8激动剂SLGN在病毒抑制下治疗慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性

Selgantolimod(GS-9688)是一种toll样受体8(TLR8)激动剂，在体外抑制乙型肝炎病毒(HBV)。在这项2期研究中，我们评估了口服抗病毒治疗的、病毒受抑制的慢性乙型肝炎患者每周服用selgantolimod治疗的安全性和有效性。

48名患者被随机分为2个队列(乙型肝炎e抗原阳性和阴性[n=24])，在维持口服抗病毒药物的同时，每周接受一次口服selgantolimod 3 mg、1.5 mg或安慰剂(2:2:1)治疗24周。主要疗效终点为从基线到第24周，乙肝表面抗原(HBsAg)下降≥1 log10 IU/mL。治疗后，患者将继续口服抗病毒药物24周。

主要疗效终点是在第24周，定量HBsAg从基线水平下降≥1 log10 IU/mL，次要疗效终点是HBsAg从基线水平变化、HBsAg丢失和第12周、第24周和第48周的HBeAg丢失。通过不良事件和实验室异常的发生率、生命体征评估和ECG测量来评估selgantolimod的安全性和耐受性。药效学终点包括治疗后的免疫变化和病毒生物标志物的变化。

尽管HBeAg阳性和阴性受试者的HBsAg下降相似，但HBeAg阴性受试人员的HBsAg下降幅度确实更高，基线HBsAg水平更低。HBsAg下降的参与者≥第24周时为0.1 log10 IU/mL，3mg剂量队列中的4例中有3例为HBeAg阴性，1.5mg剂量队列中3例中有2例为HBeAg阴性。在停止selgantolimod治疗后的随访期间，许多参与者的HBsAg仍在下降或继续下降。到第48周，2名受试者出现HBsAg丢失：1名在3 mg selgantolimod治疗期间，另一名在1.5 mg selgantolimod后的随访期间(总共5%，2/39selgantolimod治疗)。两名HBsAg消失的参与者均为HBeAg阴性，基线HBsAg水平分别为0.7 IU/mL(3 mg selgantolimod)和1.33 IU/mL(1.5 mg selgantolimod)。

selgantolimod治疗组最常见的不良事件是恶心(46%)、上呼吸道感染(23%)和呕吐(23%)。胃肠道疾病大多是轻微和短暂的。SLGN诱导的血清细胞因子（包括IL-12p40、IFN-γ和IL-1RA）的瞬时剂量依赖性增加，以及一些循环免疫细胞亚群的快速重新分布。

总之，selgantolimod在慢性HBV患者中是安全的，耐受性良好，即使在停止治疗后，也能诱导HBsAg适度下降。细胞因子、趋化因子和T细胞反应表明靶向参与。这项2期研究的结果支持selgantolimod作为慢性HBV感染的潜在联合疗法的一部分。

摘译自：Gane E J, Dunbar P R, Brooks A E, et al. Safety and efficacy of the oral TLR8 agonist selgantolimod in individuals with chronic hepatitis B under viral suppression[J]. Journal of Hepatology, 2022.

(吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 周嘉 高沿航 报道)

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