科研丨NPJ BIOFILMS MICROBI: 社会经济差异和家庭拥挤程度与学龄儿童粪便微生物群相关

编译：微科盟Moon，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读  

肠道微生物群的发育主要发生在生命的最初几年。然而，人们对环境(尤其是家庭环境)和社会经济在塑造童年时期微生物生态方面所起的作用知之甚少。本研究发现学龄期健康儿童肠道菌群的差异与社会经济差异和家庭拥挤程度有关。我们分析了176名来自三个不同社会经济地位(SES)村庄的以色列阿拉伯儿童(6-9岁)的粪便样本，并通过对母亲的访谈收集了社会人口统计学数据。使用16S rRNA基因测序来表征肠道菌群特征，包括代谢通路的推断分析。其次，我们使用微生物组组成分析(ANCOM)进行差异分析，并对协变量进行调整。不同村庄的儿童的肠道菌群组成存在差异，其中最大的差异归因于社会经济差异，而家庭拥挤指数是一个重要的解释变量。低SES村庄和高家庭拥挤度与细菌丰富度和组成差异的增加有关，包括Prevotella copri丰度增加和双歧杆菌属(Bifidobacterium)丰度降低。在低SES村庄，次级胆汁酸合成、d-谷氨酰胺和d-谷氨酸代谢以及生物素代谢水平都有所下降。综上所述，居住地的SES是健康学龄儿童肠道菌群的一个重要决定因素，并受家庭拥挤程度影响，其特点是细菌丰富度增加、大量分类学和代谢差异。有必要进一步研究与SES相关的微生物组差异对儿童健康和发展的潜在影响。

论文ID

原名：Socioeconomic disparities and household crowding in association with the fecal microbiome of school-age children

译名：社会经济差异和家庭拥挤程度与学龄儿童粪便微生物群相关

期刊：npj Biofilms and Microbiomes

IF：8.462

发表时间：2022.3

通讯作者：Yelena Lapidot，Khitam Muhsen

通讯作者单位：以色列特拉维夫大学萨克勒医学院

DOI号： 10.1038/s41522-022-00271-6

实验设计

结果

1 参与者的人口统计学特征 本研究中共有192名儿童提供了粪便标本，其中186名儿童(96.9%)有足够数量的粪便材料用于提取基因组DNA。经过初步质量控制，176名儿童(91.7%)被纳入分析。参与者的年龄在6.0到9.9岁之间(平均值=7.7岁，标准差=0.9岁)，40.3%的参与者是女性。家庭拥挤指数从0.6到7.0不等(平均值=1.9，标准差=1.1)。数据来源包括来自A村的47名(26.7%)、B村的59名(33.5%)和C村的70名(39.8%)儿童(表1)。在社会经济因素方面，各村之间有明显的差异(表1)。与B村(p<0.001)和A村(p<0.001)相比，C村的平均家庭拥挤指数明显较高，但A村和B村之间没有明显差异(p=0.825；附图1a)。与其他两个村庄相比，C村儿童的兄弟姐妹数的中位数明显较高(p<0.001)。与B村(p=0.03)和A村(p<0.001)相比，C村的家庭月收入明显较低，但A村和B村之间没有明显差异(p=0.157)。与其他两个村庄相比，C村的母亲平均受教育年限较低(p＜0.001)，但A村和B村之间没有显著差异(p＝0.550；附图1b)。A村和B村儿童的平均身体质量指数(BMI)有显著差异(p<0.001)。在性别分布、婴儿期母乳喂养(附图2a)和幼年入托方面，村与村之间无显著差异(表1)。鉴于C村与A村和B村的差异，在后续分析中，我们将代表中等/较高SES水平的A村和B村的参与者数据结合起来分析，而C村代表低SES村。

本研究通过对母亲进行访谈，收集了92名参与者3至5岁时的定性膳食信息。不同村庄间，蔬菜(p=0.06)、水果(p=0.06)、红肉(p=0.532)和家禽(p=0.601)的消耗没有明显差异，大多数参与者报告经常食用上述食物(附图2b-e)。

表1 不同乡村儿童的人口统计学特征。

2 不同乡村儿童肠道菌群的多样性和组成

我们发现C村儿童粪便样本的“亚”操作分类单元(s-OTUs)数量较多(p=0.03；图1a)，Pielou均匀度指数下降(p=0.005；图1b)，Faith PD指数升高(p=0.019；图1c)，这表明与A和B村参与者相比，C村参与者的细菌α多样性明显不同。与高SES村庄相比，低SES村庄的Shannon多样性指数有所下降，但这种关联没有统计学意义(p=0.08；图1d)。不同村庄之间的离散度和质心均存在显著差异。我们计算了Jensen-Shannon divergence指数(JSD，R2=0.11，p=0.001)和加权UniFrac距离(R2=0.107，p=0.001)，并调整了性别、年龄和家庭拥挤指数，结果显示β离散度检验具有显著性(F=7.4，p=0.01)，表明粪便细菌组成不同(图1e,f)。性别和年龄与微生物差异不显著相关；但根据家庭拥挤程度，差异具有统计学意义(JSD R2=0.018,p=0.002；加权UniFrac R2=0.015，p=0.004)(附表1a和b)。基于完全校正模型我们得出了相似的显著组成差异，最高差异归因于不同SES村庄(JSD R2=0.113，p=0.001；加权UniFrac距离R2=0.104，p=0.001)(附表2a和b)。在基于JSD和加权UniFrac距离的完全校正模型中，拥挤指数仍然是解释大部分差异的重要协变量(分别为R2=0.018，p=0.004和R2=0.015，p=0.006)。

图1 不同SES的村庄与儿童肠道菌群多样性和组成之间的关联。a.根据observed s-OTUs数量绘制的微生物丰富度的箱式小提琴图。b.基于Pielou均匀度指数绘制的微生物α-多样性箱式小提琴图。c.基于系统发育Faith PD绘制的微生物α-多样性的箱式小提琴图。d.基于Shannon多样性指数绘制的微生物α-多样性的箱式小提琴图。e.JSD主坐标分析：村A和B与村C儿童差异显著(PERMANOVA R2=0.11，p=0.001)。f.各村平均JSD距离的箱式小提琴图。在研究人群中，A和B村代表中等/高SES村庄，而C村代表低SES村庄。每个村庄的样本量分别为47、59和70。

3 不同乡村儿童肠道菌群的分类学差异

通过微生物组组成分析(ANCOM)，并对年龄、性别和家庭拥挤程度进行了调整(即简化模型；图2a，附表3)，将C村儿童的粪便微生物组与A村和B村儿童的粪便微生物组进行了比较，得出了区分村庄的72个显著特征。在最高检测水平0.9时，我们观察到与A村和B村相比，C村的瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和Prevotella copri、Dialister、Eubacterium biforme、Ruminococcaceae Oscillospira和Sutterella的丰度显著增加，而双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Alistipes putredinis、Alistipes onderdonkii、梭菌属(Clostridium)和瘤胃球菌属(Ruminococcus)的丰度降低(图2c-m)。在检测水平为0.8的情况下，我们观察到Bacteroides ovatus、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)的丰度下降，而普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)的Prevotella stercorea丰度增加。

完全调整后的模型在0.9的检测水平下检测到相似的分类群(图2b，附表4)，而Sutterella、Alistipes onderdonkii、梭菌属和瘤胃球菌科在0.8的较低水平上检测。Bacteroides ovatus、Mogibacteriaceae不受模型调整的影响。狄氏副拟杆菌、Prevotella在0.7的水平上被检测到，而在完全校正模型中，单形拟杆菌、Catenibacterium和Prevotella stercorea没有发现显著差异。

图2 不同村庄和SES儿童的差异丰富类群。a,b.火山图展示了ANCOM检测到的差异丰度s-OTUs(部分校正模型(a)和完全校正模型(b))。x轴表示组间平均中心对数比(clr)转换丰度的差异，y轴表示ANCOM W统计量。9为最高值，灰色表示不显著。c-m.由ANCOM检测的最高水平(0.9)下的s-OTUs的clr-转换丰度箱线图，与居住的村庄和社会经济地位之间的关系。与A和B村相比，C村的Prevotella copri、Dialister、Eubacterium biforme、Oscillospira和Sutterella的相对丰度增加，而Faecalibacterium prausnitzii、Alistipes putredinis、Alistipes onderdonkii、梭菌属和Ruminococcus的相对丰度降低。在研究人群中，A村和B村代表中等/高SES村庄，而C村代表低SES村庄。每个村庄的样本量分别为47、59和70。

4 家庭拥挤程度与微生物多样性

根据观察到的s-OTUs数量(p=0.017，图3a)、Pielou均匀度指数(p=0.037，图3b)和增加的Faith PD指数(p=0.028，图3c)，我们发现家庭拥挤程度和粪便菌群α多样性之间有很强的关联。我们通过家庭拥挤指数的成对比较，以观察到的s-OTU数量来衡量，发现较低和最高三分位数之间具有明显差异(p=0.024)。Pielou均匀度指数在最低三分位数与中间三分位数之间以及中间三分位数与最高三分位数之间有显著差异(两者p=0.039)。同样，细菌丰富度和家庭拥挤指数呈正相关(Spearman相关系数=0.22，p=0.004)(图3d)。

通过计算JSD(R2=0.07，p=0.001；图3e)，我们发现粪便微生物群的组成差异与拥挤指数相关。与中间和最高的家庭拥挤指数相比，拥挤指数最低的三分位数之间的细菌离散度存在显著差异，这表明随着家庭拥挤程度的增加，微生物组的变化较小(p<0.001)(图3f)。该模型显示，参与者的年龄和村庄与微生物组成显著相关(附表5A)；然而，大部分方差由家庭拥挤指数解释(F=14.4，R2=0.072)，其次是居住的村庄(F=6.6，R2=0.065)，而年龄解释的方差较少(F=2.2，R2=0.011)(附表5A)。系统发育加权UniFrac距离分析表明，最低家庭拥挤程度与中等和最高的家庭拥挤程度相比，也有类似的显著细菌差异趋势(R2=0.052，p=0.001)。此外，我们还发现这种差异与参与者的年龄(R2=0.012，p=0.01)和居住的村庄(R2=0.047，p=0.001)有关(附表5B)。

图3 家庭拥挤程度与肠道菌群多样性和组成。a.以观察到的s-OTUs数量绘制的微生物丰富度的箱式小提琴图。b.以Pielou均匀度指数绘制的微生物α-多样性的箱式小提琴图；c.基于系统发育Faith PD衡量的微生物α-多样性的箱式小提琴图。根据家庭拥挤程度，由观察到的s-OTU数量(p=0.017)、Pielou均匀度指数(p=0.037)和Faith PD指数(p=0.028)来衡量粪便α-多样性差异的P值。成对比较：观察到的s-OTUs数量：最低与最高三分位数p=0.024。Pielou均匀度指数：最低与中间三分位数和中间与最高三分位数(p=0.039)，Faith PD指数最低与最高三分位数的p=0.02。d.家庭拥挤指数与细菌丰富度之间相关性的非参数Spearman相关系数r=0.22(p=0.004)。e. JSD主坐标分析在不同家庭拥挤程度中明显不同(p=0.001)。f.与家庭拥挤程度有关的平均JSD距离的箱线-小提琴图，在家庭拥挤程度不同的情况下明显不同(最低与中间三分位数(p=0.001)，最低与最高三分位数(p<0.001))。

5 肠道菌群分类学差异与家庭拥挤程度相关

通过调整了年龄、性别和村庄的ANCOM分析，我们发现与家庭拥挤指数相关的显著差异丰富细菌(图4a)。在最高检测水平下，我们观察到Alistipes onderdonkii、单形拟杆菌、Prevotella stercorea、Phascolarctobacterium和Alistipes putredinis在检测水平0.9时的相对丰度不同，而Faecalibacterium prausnitzii、毛螺菌科、Prevotella copri、Parabacteroides和拟杆菌在检测水平0.8时也不同(附表6)。按村庄进行分层分析，我们发现A村、B村和C村的儿童中不同家庭拥挤程度组有明显的菌群组成差异(图4b，c；附表7)。有趣的是，在所有村庄，单形拟杆菌和Alistipes onderdonkii的相对丰度与家庭拥挤指数呈负相关。在A村和B村，较高的家庭拥挤程度与Prevotella stercorea、Paraprevotella、Prevotella copri和Phascolarctobacterium丰度增加有关(图4d)。此外，在C村，家庭拥挤指数的增加与瘤胃菌科细菌高丰度有关，而Bacteroides caccae、Parabacteroides、毛螺菌科和Sutterella丰度降低(图4e)。

图4 不同村庄和SES的儿童的肠道差异丰度类群。a-c.火山图展示了ANCOM检测到的，在三个研究村庄(a)中显示出差异丰度的s-OTUs；按村庄分层，A和B村[高SES](b)和C村[低SES](c)。x轴表示组间平均中心对数比(clr)转换后的丰度差异，y轴表示ANCOM W统计量。s-OTU点按ANCOM的显著性水平着色，0.9为最高水平；灰色s-OTU代表不显著。d,e.在A和B村[高SES](d)和C村[低SES](e)，经性别、年龄和居住村调整后，与家庭拥挤指数明显相关的s-OTUs的clr转换丰度的图示。家庭拥挤指数三分位数被划分为低、中和高三种类型。在研究人群中，A村和B村代表中等/高SES村庄，而C村代表低SES村庄。每个村庄的样本量分别为47、59和70。

6 村庄SES、家庭拥挤程度和推测的代谢通路

通过分析从细菌16S rRNA标记基因推断出的代谢途径，结果发现其组成明显不同(Bray-Curtis相异性距离p=0.001；图5a)。然后，我们进行了探索性ANCOM分析，发现与A村和B村相比，C村的d-谷氨酰胺和d-谷氨酸代谢(W=208)、次级胆汁酸生物合成(W=188)以及生物素代谢(W=188)增加(图5b-d)。

图5 不同居住村庄和SES的儿童的差异丰富代谢通路。a. Bray-Curtis差异的主坐标分析，A村和B村与C村的儿童差异显著(p=0.001)。b-d.ANCOM检测到的与村庄(SES)和家庭拥挤程度有关的差异丰富代谢通路。在研究人群中，A和B村代表中等/高SES村庄，而C村代表低SES村庄。每个村庄的样本量分别为47、59和70。

7 敏感性分析

7.1 微生物β-多样性差异

由于β-离散检验具有统计学意义，我们进行了ANOSIM(相似性分析)检验，进一步确认我们关于微生物β-多样性的发现。与置换多元方差分析(PERMANOVA)结果一致，ANOSIM检验表明儿童肠道菌群在不同研究村庄之间(r2=0.28，p=0.001)和不同家庭拥挤程度间(r2=0.064，p=0.016)存在显著差异。两项比较都可以拒绝无效假设。居住村庄的差异程度比家庭拥挤状况的差异程度要强。总体而言，这些结果表明研究组之间的微生物群落存在统计学上的显著差异。

7.2 使用随机子抽样法重新分析

由于研究村庄的样本量不同，我们随机平等地抽取三个村的子样本重新分析数据，因此每个村庄包括47个随机样本(最低样本量)。子样本的社会人口统计学特征与原始研究组相似，子样本中也保持了村与村之间显著的SES差异(附图3)。尽管样本量较小，但利用子样本对居住村庄和家庭拥挤程度与微生物关联(α-多样性、微生物组成和分类学差异)的分析结果与利用整个研究样本和原始群体得到的结果一致(附图4-9，附表8-11)。

7.3 抗生素的使用和腹泻疾病

我们收集了入组和样本采集前6个月参与者的抗生素使用信息，在163名(92.6%)参与者中，其中54%的参与者报告了抗生素使用。根据抗生素使用情况，细菌α-多样性没有显著差异(附图10)。我们在加权UniFrac模型中加入了抗生素使用这一变量作为协变量，结果显示无显著相关性(R2=0.008，p=0.148)。我们通过JSD鉴定到显著差异(R2=0.01，p=0.031)。然而，与居住村庄和家庭拥挤程度相比，这种效应较弱。利用ANCOM进行差异丰度分析，发现丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)、粪球菌属(Coprococcus)和梭菌目(Clostridiales)的差异较小。与居住村庄和家庭拥挤程度相关的分类群差异丰度分析相比，这些分类学差异明显更弱，这与后一变量分析的高效应量相一致(附图10g)。在过去一年，腹泻疾病与肠道微生物组之间没有发现显著差异(附图11a-c)。

讨论

本研究分析了社会经济差异、家庭拥挤指数和健康学龄儿童的肠道微生物组之间的关系。尽管这个队列有共同的种族、文化、饮食和地理特征，但是我们证明了环境和社会暴露与肠道微生物生态学的差异具有显著相关性。此外，我们发现，在生长发育的重要时期，环境暴露与儿童的肠道微生物组之间存在显著关联。

本研究证明，居住地和家庭SES(包括家庭生活拥挤状况)都与健康学龄儿童的肠道菌群有关。我们采用多种分析方法，并且在分析完整数据集和使用研究组的随机子样本时，结果是一致的，从而进一步证实了我们最初的发现：较低的SES和较高的家庭拥挤程度与学龄儿童的α-多样性增加、细菌组成差异和分类学变化显著相关。

此外，由于所有参与者都来自同一个种族，生活在同一地理位置，并共享同一个医疗保健系统，因此我们的模型减少了可能的混杂因素。同一种族群体的成员具有共同的文化习惯，包括食物和饮食习惯、生活方式和育儿实践。例如，在当前队列中，母乳喂养非常普遍，对日托的利用相对较低，而且日托情况发生很晚。除了SES变化和家庭拥挤状况在塑造肠道菌群方面发挥重要作用外，人群中有利于肠道菌群的宏观和微观营养消费质量差异可能也影响在本研究人群中观察到的微生物-SES差异。

本研究发现各村庄的肠道细菌多样性之间存在显著关联。来自低SES村庄(C村)的参与者中，粪便细菌丰度显著增加、系统发育多样性增加、微生物均匀度降低。我们在家庭拥挤指数增加的情况下发现了类似的趋势，该指数是一个与SES高度相关的参数。这一独特的观察结果可以与Rook的“老朋友假说”联系起来，它是Strachan的“卫生假说”的修订版，该假说认为较大的家庭规模和拥有兄弟姐妹可能通过调节微生物群对免疫系统造成有利影响。另一个假设是，一些细菌类群需要长时间的接触才能入侵家庭成员。这可以解释细菌丰富度的大幅增加和均匀度的降低，表明某些细菌物种会发生优势定植。这些细菌可能与较高的家庭拥挤程度相关，因此，这些细菌可以与更多的家庭成员进行长时间的接触。

然而，目前在了解家庭和社会环境如何不同地促进儿童菌群的横向传播方面存在重大知识空白，这强调了开展大规模纵向研究的必要性。 本研究证明，较高的家庭拥挤指数(反映了与照顾者和兄弟姐妹的接触)与较高的微生物多样性和丰富度有关。有趣的是，影响西方国家的各种疾病与肠道微生物失调和微生物多样性丧失之间表现出关联。这一队列主要是健康儿童，因此没有预期到微生物多样性的显著下降。较高的家庭拥挤指数与较低的SES密切相关，而SES又与成年后的生活方式和健康结果有关。因此，人们认为，传统上通过教育、收入和/或职业衡量的SES差异被认为是健康差异的最根本原因。由于较低的SES通常与世界各地和以色列当地的高发病率和死亡率相关，同时与微生物差异密切相关，因此需要进行大规模的纵向研究来探索儿童微生物组的发展，包括细菌多样性的波动和长期的健康相关结果。

本研究还通过加权UniFrac距离和JSD观察到微生物组成差异与SES相关，并且PERMANOVA和ANOSIM分析结果一致。此外，与高SES村庄相比，低SES村庄(C村)似乎差异最大。在完全校正模型中，结果也类似。我们构建的完全校正PERMANOVA模型解释了该队列中14.7%(JSD)的微生物变异，其中居住村庄解释了最大的差异(11.4%)，其次是家庭拥挤程度。我们所研究的协变量有显著的关联，尽管它们在该队列中解释的变异百分比相对较低。值得注意的是，尽管居住村庄和家庭拥挤的影响最大，但它们仍然没有解释所有的差异，这表明还有未知、随机效应或生物相互作用的贡献。这些发现与最新文献一致，强调了对微生物组变异的理解存在差距，需要进一步探索未知的协变量以及内在的微生物生态过程，如奠基者效应、物种相互作用和动态。 在对潜在的混杂因素进行部分和全部调整后，我们发现居住村庄也与肠道菌群分类学差异有关。在Prevotella copri、Alistipes putredinis、Eubacterium biforme、Dialister、Faecalibacterium prausnitzii、Bifidobacterium、Oscillospira、Ruminococcus和Sutterella中我们观察到最强的一致性效应。Prevotella copri是肠道微生物组的一个重要而神秘的成员，是一种常见的人类肠道微生物，与人类健康有积极和消极的联系，包括炎症性疾病、胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。而其他研究将Prevotella copri改善葡萄糖和胰岛素耐受性的作用与膳食纤维相关，表明其有益影响可能依赖于饮食。

此外，在非西方化人群中，降解木聚糖的Prevotella的流行率较高，这些人群通常食用新鲜、植物性和未加工的食物。事实上，尽管西化包括更多的因素和生活方式的改变，而不仅仅是饮食，但与典型的西方饮食相比，Prevotella copri与高纤维、低脂肪和低动物蛋白饮食的消费密切相关。 有趣的是，在C村发现的微生物特征包括与全球农村研究一致的分类学差异：细菌多样性整体增加，Prevotella copri、Dialister和Eubacterium的丰度增加，以及双歧杆菌、粪杆菌和梭菌属的相对丰度降低。与高SES村庄相比，C村的特点是教育水平较低，月收入较低，接触西化的机会较少。尽管阿拉伯人的传统饮食融合了传统的地中海饮食模式，但近年来，加工碳水化合物的消费有所增加。

相应地，以色列的阿拉伯儿童的饮食模式的特点是更多地食用植物性食物，但也增加了甜食和软饮料的摄入。尽管阿拉伯群体越来越多地接触加工碳水化合物，但不同村庄之间的微生物特征存在差异，低SES村庄中与农村有关的细菌比例过高，这可能是受家庭烹饪方法、蛋白质类型和数量以及购买更多加工食品的能力的影响。 此外，与低SES相关的Oscillospira和Sutterella的相对丰度显著增加。Oscillospira是一个神秘的细菌属，从未在实验室培养过，然而，它与丁酸盐的产生、虚弱和哺乳动物源性聚糖的利用密切相关，这些糖来自宿主或富含动物糖蛋白的饮食。

同样，尽管Sutterella是一个在儿童和成人中普遍存在的细菌属，但关于它与人类健康和疾病的关系仍然存在争议。鉴于这些细菌属与人类健康有关的强有力证据，因此有必要进行进一步探索，因为它们与本文论证的低SES以及社会差异在健康和疾病中的关键作用有关。 与家庭拥挤有关的微生物差异分析结果表明，Alistipes onderdonkii、单形拟杆菌、Prevotella stercorea、Phascolarctobacterium和Alistipes putredinis是与家庭拥挤程度相关性最高的的细菌类群，而Faecalibacterium prausnitzii和Prevotella copri的检测水平略低。在低SES村庄，单形拟杆菌主要与家庭拥挤有关，而在高SES村庄，最占优势的类群是Prevotella stercorea和Phascolarctobacterium。按居住村庄分层分析表明，SES分类群是Prevotella stercorea和考拉杆菌。按居住村庄进行的分层分析表明，无论地理位置、种族和饮食习惯是否相同，SES的差异与Alistipes putredinis、Eubacterium biforme、Dialister、双歧杆菌、Oscillospira、瘤胃球菌和Sutterella的不同相对丰度独立相关。 通过功能预测推断分析，确定了三个与村庄SES相关的显著差异丰富代谢通路。来自低SES村庄的参与者中的D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢、次级胆汁酸生物合成和生物素代谢比来自高SES村庄的参与者要少。来自高SES村庄的儿童在次级胆汁酸生物合成方面的比例较高。胆汁酸转化是肠道微生物群的一个重要代谢特征，可以通过调节代谢和炎症信号通路和有效的抗菌特性，影响宿主的代谢。 来自较高SES村庄的参与者的谷氨酸和谷氨酰胺代谢增加。谷氨酰胺是一种有益氨基酸，由肠道内皮利用，在肠道完整性中起着关键作用。在炎症性肠病、肥胖和脂肪炎症以及肠-脑轴障碍中观察到谷氨酰胺水平降低。

已有研究证明肠道菌群代谢的谷氨酸与人类健康有关，包括在肥胖症、胰岛素抵抗和神经系统疾病(如自闭症谱系障碍、癫痫发作和阿尔茨海默氏病)中含量降低。 高SES村庄的参与者的生物素代谢比低SES村庄的生物素代谢更高。生物素(维生素B7)是对葡萄糖、氨基酸和脂肪酸代谢很重要的几种羧基酶的不可缺少的辅因子。生物素可从食物中获得，但肠道微生物群中的几种微生物可以合成生物素。生物素代谢基因在不同门类中都有发现，这表明它们在肠道菌群的代谢中具有关键功能。事实上，宏基因组分析表明，维生素代谢相关通路与肠道菌群失调、2型糖尿病或炎症性肠病有关。总的来说，这些发现支持这样的观点：肠道微生物组可能通过微生物和功能代谢特征在儿童健康中发挥重要作用，并且根据社区SES和家庭拥挤情况而变化。我们的结果为大规模的宏基因组和代谢组学纵向研究提供了基础，以探索根据SES观察到的代谢差异的临床意义。

本研究由健康儿童组成，这可能解释了与SES和家庭拥挤相比，抗生素使用和肠道微生物组之间的关联较弱。 当前研究有几个优点。首先，这是一项基于人群的研究，探讨居住地和家庭SES与学龄儿童的肠道微生物组之间的关系，揭示了微生物组在儿童后期不断受到环境暴露的影响。这一点特别重要，因为童年时期对身体和认知发展至关重要。

第二，数据收集是使用经过验证的标准工具进行的，分析包括了人际关系的协变量，使用的模型是根据年龄、性别和家庭拥挤指数调整的。第三，本研究排除了种族和地理对微生物生态的潜在影响，因为所有参与者都有这些特征。尽管我们没有包括对饮食习惯的分析，但本队列的参与者具有相对相似的文化饮食模式。此外，所包括的村庄有类似的早期生活习惯模式，包括几乎普遍的母乳喂养和相对较晚的入托(大多数参与者在3-5岁时进入幼儿园，在以色列是义务教育前的年龄)。此外，大样本量的SES梯度，使可能的微生物组决定因素的影响最小化。 

该研究存在一些局限性。首先，这是一个横断面分析，不能提供关于SES如何影响肠道微生物组多样性和组成的发展和轨迹的答案。然而，SES和生活条件对依赖父母的儿童来说是预先决定的，因此，我们研究中的关联方向性是SES影响儿童期的肠道微生物组，而不是反过来。这些发现提供了坚实的证据，有利于进一步的纵向研究，以探索SES差异对肠道微生物组发育和成熟的影响。第二，我们关注SES因素，假设饮食习惯在文化习惯方面是相对相似的。然而，饮食习惯可能在不同的村庄和家庭中有所不同。

虽然我们揭示了早期生活暴露的相对相似性，包括母乳喂养的高普及率、较晚进入日托，以及定性饮食评估显示3-5岁时主要食物类别(如水果、蔬菜、肉类、家禽)相似，但我们缺乏6-9岁时的饮食摄入信息，这是我们研究的一个局限。因此，有必要深入了解这些儿童在以后的儿童期的营养发展前景以及对成长中的儿童微生物组可能产生的影响。第三，在这项分析中，我们使用16S rRNA基因测序来推断微生物的功能生态学。这种粗略的方法对于得出有关功能生态学变化的结论有局限性。但我们的结果增加了对SES、肠道微生物组和儿童期代谢途径之间关系的理解，鼓励在大规模的宏基因组研究中进一步分析。

最后，纳入一个共同的种族群体和地理位置的参与者是一把双刃剑，因为虽然最大限度地减少了这些混杂因素的影响，但SES差异对肠道微生物组的作用需要在其他人群中得到证实。有趣的是，即使关注一个特定的种族群体，我们也观察到与“农村”微生物组的重大关联，这与现有的研究一致。

综上所述，本研究证明了SES差异与学龄健康儿童的肠道菌群差异之间的显著关联。重要的是，我们的结果与最近的证据相一致，这些证据显示，微生物组在儿童后期继续与环境暴露密切相关。这些发现为新出现的理论体系增添了新的证据，表明家庭和社区层面的特征是决定健康儿童肠道菌群多样性和组成的重要因素，同时表明肠道菌群的发展可能在人群间和人群内部有所不同。这些持续的环境暴露可能对儿童的发展和成年后的健康结果具有重要意义。由于SES与健康差异有关，因此有必要进一步研究与SES相关的微生物组差异对儿童健康和发展的可能影响。更清楚地了解SES、发育中的微生物组和儿童健康之间的关系，可能会导致更多的“人群”或“社区”个性化干预，以促进易感人群的健康。

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