如何对付“全副武装”的骨肿瘤细胞？“新战术”来了！“我轻轻地尝一口你说的……”来听甜蜜的烦恼| 广济一周

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骨科提出强化自身免疫克服骨肿瘤治疗耐药的新策略

骨肉瘤俗称“骨癌”，是最常见的原发恶性骨肿瘤，多见于青少年和部分中老年人。虽然有很多患者能通过手术+药物治疗的方式获得临床治愈，但仍有部分顽固的肿瘤对药物治疗不敏感。骨肉瘤能通过各种方式抵抗药物的杀伤，最后导致肿瘤转移、治疗失败。因此，临床科学家们致力于探究骨肉瘤耐药的原因，并尝试提出应对策略。

近日，骨科叶招明教授团队在国际知名学术期刊Nature Communications在线发表了题为Metabolic control of CD47 expression through LAT2-mediated amino acid uptake promotes tumor immune evasion的研究论文，通过分析临床肿瘤样本的特点，结合国外肿瘤组织库的公开数据，发现骨肉瘤细胞在遭受药物打击之后分泌了特殊的因子，使其能逃避人体免疫细胞的打击。研究揭示了骨肉瘤对化疗耐药的部分机制，并提出了针对性的治疗手段。

为逃避免疫攻击，肿瘤细胞“全副武装”

论文第一作者，骨科在读博士王泽楠介绍，肿瘤细胞在受到药物治疗打击后，也会采取类似“适者生存”的应对方式，分泌能抵抗药物杀伤的细胞因子，逃避人体的免疫攻击，最终导致治疗失败。

在研究中发现，骨肉瘤接受常规化疗后，会分泌大量白介素-18（IL-18）这一细胞因子，而局部高浓度的IL-18会促进骨肉瘤表达氨基酸转运体LAT2，摄取远超正常水平所需的氨基酸如谷氨酰胺和亮氨酸。抢夺大量氨基酸后，骨肉瘤细胞表面能生成一种特殊的分子CD47，导致骨肉瘤逃避免疫攻击。

撕破敌人伪装面具，精准定位提高杀伤力

论文共同第一作者，骨科主治医师李冰皓博士长期耕耘骨与软组织肿瘤的免疫治疗，他进一步讲解，虽然很多人“谈化疗色变”，事实上在化疗杀伤肿瘤细胞的过程中，免疫系统帮了很大的忙。化疗药物在杀死部分肿瘤细胞后，肿瘤细胞的一些特征信息就会暴露给免疫系统，而后免疫细胞就像精确制导导弹获得了攻击坐标一样，发挥精确攻击的效果。然而，骨肉瘤在化疗后高表达了CD47，就像敌人获得了伪装迷彩欺骗了免疫系统，逃避了后续的免疫杀伤，导致化疗耐药。在研究确认骨肉瘤逃避治疗杀伤的机制后，其应对策略就应运而生了：

1.剥离伪装迷彩。也就是阻断CD47的作用，对应的治疗策略是CD47抗体；

2.阻止伪装迷彩生成。也就是削弱CD47的表达，对应的治疗策略是使用LAT2抑制剂。

后续在动物实验中，研究组确认了这两个治疗策略的确能强化免疫系统对药物治疗后骨肉瘤的杀伤作用，显著提高药物治疗的效果。

“组合拳”出击，骨肿瘤治疗效果1+1＞2”

论文通讯作者，骨科主任、骨与软组织肿瘤权威专家叶招明教授非常期待这一研究的临床应用。他表示，CD47抗体已进入临床试验阶段，国际知名医学学术期刊《新英格兰医学杂志》曾报道过CD47抗体的抗肿瘤治疗结果。CD47抗体单药治疗肿瘤的效果不够惊艳，可能的原因之一是免疫细胞例如M1型巨噬细胞难以识别肿瘤。而药物治疗例如化疗能通过杀伤部分肿瘤细胞，促进免疫细胞对肿瘤的识别。化疗结合免疫治疗可能实现“1+1＞2”的效果。因此，在骨肉瘤的治疗策略中，可以尝试化疗结合CD47抗体的“组合拳”。据叶教授透露，骨肉瘤相关的临床试验已在准备中。此外，叶教授认为，LAT2抑制剂也有独特的优势。LAT2抑制剂的潜在副反应更小，尤其是降低了贫血的可能性。但LAT2抑制剂尚未进入临床试验阶段，距离临床应用仍有较长的距离。

本研究从临床需求出发，揭示骨肉瘤抵抗化疗诱导抗肿瘤免疫反应的免疫代谢机制，并提出抗CD47治疗能削弱化疗后肿瘤的免疫抑制微环境，对化疗具有增敏作用，为后续的临床治疗提供了理论依据。浙大二院骨科作为国内最大的骨与软组织肿瘤治疗中心之一，已开展多项针对骨与软组织肿瘤的临床试验，尤其注重骨软肿瘤的免疫治疗。

浙大二院骨科为该研究的第一通讯单位，骨科在读博士生王泽楠，李冰皓医生，浙江大学转化医学研究院李珊研究员为该论文的共同第一作者；叶招明教授为该论文的通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江大学临床拔尖青年人才项目的资助与支持。

解读人介绍

李冰皓

浙大二院骨科主治医师，特聘研究员，硕士生导师。

国家公派美国哈佛医学院联合培养博士，浙江大学“临床拔尖青年人才”培育对象。师从骨软肿瘤专家叶招明教授及肿瘤免疫专家Mark C. Poznansky教授。专注以手术为核心的骨软肿瘤综合治疗，尤其是免疫治疗。主持国家自然科学基金两项，任中国抗癌协会骨肿瘤专委会药物治疗学组委员、中国抗癌协会肉瘤专委会转化与基础研究学组委员。  

审核 | 陈国忠 叶招明

责编 | 来鑫萍

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