高流量鼻导管与无创通气治疗急性高碳酸血症性呼吸衰竭的效果比较

背景

采用双水平正压通气的无创通气 (NIV) 是选定的急性高碳酸血症呼吸衰竭患者的一线干预措施。与传统氧疗相比，NIV 可以减少气管插管、死亡和重症医学科住院时间 (LOS)，但其使用通常受到患者耐受性和治疗失败的限制。高流量鼻导管 (HFNC) 是该患者群体的一种潜在替代治疗方法，并且可能具有更好的耐受性。

研究问题

对于出现急性高碳酸血症性呼吸衰竭的患者，HFNC 是否是 NIV 的有效替代方法，可减少插管的需要？

方法

我们检索了从数据库开始到 2021年 10月EMBASE、MEDLINE 和 Cochrane 图书馆，以查找分配接受 HFNC 或 NIV 的急性高碳酸血症性呼吸衰竭成人的随机临床试验 (RCT)。用于随机试验的 Cochrane 偏倚风险工具用于评估偏倚风险。我们使用随机效应模型计算了二分类结果汇总相对风险 (RR) 和连续结果的平均差 (MD)，以及相应的 95% 置信区间 (CI)。

结果

我们在最终分析中纳入了八项 RCT（n = 528）。与 NIV 相比，使用 HFNC 并没有降低我们主要死亡结局的风险（RR 0.86, 95% CI 0.48–1.56, 低确定性），或包括气管插管在内的次要结局风险（RR 0.80, 95% CI 0.46–1.39），低确定性）或医院 LOS（MD - 0.82 天，95% CI - 1.83–0.20，高确定性）。组间二氧化碳分压变化没有差异（MD - 1.87 mmHg，95% CI - 5.34-1.60，中等确定性）。

意义

鉴于不精确和研究的异质性，目前的证据主体在确定 HFNC 是否可能优于、劣于或等同于急性高碳酸血症呼吸衰竭患者的 NIV 方面受到限制。需要进一步研究以更好地了解 HFNC 对这一人群影响。

背景

无创正压通气 (NIV) 在呼吸周期中提供两个压力水平——呼气阶段的压力较低，吸气阶段的压力较高。压力差有助于清除累积的二氧化碳 (CO2 ) 并支持呼吸肌以减少呼吸做功。因此，已发现 NIV 可降低继发于慢性阻塞性肺疾病 (AECOPD) 急性加重的急性高碳酸血症呼吸衰竭患者的死亡率和插管需求，NIV 也被建议用于免疫功能低下和术后患者的急性呼吸衰竭，以及预防高危患者的拔管后呼吸衰竭。尽管有广泛的应用潜力，但由于患者对界面或正压的不耐受，NIV 的使用可能会受到限制。NIV 需要紧密贴合的面罩或头盔，向清醒的患者提供高压，与长时间使用后皮肤破裂有关，导致胃部充气增加误吸风险，可能与患者-呼吸机不同步有关，并限制两者的分泌管理和营养摄入。不能耐受 NIV 的患者通常需要有创机械通气。高流量鼻导管 (HFNC) 是一种氧气输送装置，它利用高达 60L/min 的高吸气流量通过鼻导管输送高达 100% 的吸入氧气 (FiO2 )。HFNC已在低氧人群中进行了研究，建议用于低氧性呼吸衰竭、选定患者的拔管后以及心脏或胸部手术后高危患者的术后设置。虽然 HFNC 的大多数证据是在急性低氧性呼吸衰竭的情况下，但它作为高碳酸血症呼吸衰竭的 NIV 的替代品越来越受到关注。生理学研究表明，HFNC 的高气流通过增加平均气道压力和冲刷死腔来改善通气，同时让患者更加舒适和耐受。初步观察性研究表明，使用 HFNC可改善高碳酸血症。因此，我们的目标是系统评价和荟萃分析，以确定 HFNC 与 NIV 相比对成人急性高碳酸血症呼吸衰竭的疗效和安全性。虽然之前的系统评价已将 HFNC 与 NIV 治疗高碳酸血症进行了比较，但它们具有重要的局限性，例如包括异质的患者群体 。此外，这些系统评价不包括最近发表的几项随机临床试验 (RCT)。我们假设与NIV相比，使用 HFNC 不会增加死亡风险，但可能会增加插管风险。

方法

研究选择

我们纳入了平行组和交叉 RCT，纳入了 ≥ 18 岁的急性高碳酸血症性呼吸衰竭，定义为 PH< 7.35 或二氧化碳分压 (PaCO2)> 45 mmHg，无论病因如何。符合条件的研究将 HFNC（任何设置或持续时间）与 NIV（定义为具有双水平气道正压通气的患者，无论设置、接口或持续时间如何）进行了比较。包括至少报告以下结果之一的研究：最长随访死亡率的主要结果，或气管插管和有创机械通气的次要结果、住院时间 (LOS)、重症医学科 (ICU) LOS ,PaCO2变化 , 氧分压变化 (PaO2)、呼吸频率（在治疗结束时测量）、舒适度（在最长的治疗持续时间以 10 点模拟量表测量）或呼吸困难（由最长随访时的 Borg 量表定义）。除了研究纳入标准外，收集的特征还包括患者年龄、患者性别、急性生理评估和慢性健康评估 II (APACHE II) 评分，以及干预组和对照组的特征。我们排除了伪随机或半随机试验，以及包括气管切开患者或拔管后立即进行的研究。由于本系统评价未使用患者级别的数据，因此未获得伦理批准。

电子检索策略

我们检索了 EMBASE、MEDLINE 和 Cochrane 图书馆从开始到 2021 年 10 月（表1和2），不限制出版状态或语言。现有的系统评价和荟萃分析交叉引用了可能符合条件的研究。检索参考文献被上传到 Covidence 数据管理和筛选（Covidence 系统评价软件，Veritas Health Innovation，墨尔本，澳大利亚）。

数据收集和分析

两对独立的审稿人（SO，EH；和 NO，KL）一式两份地筛选标题和摘要，并将任何可能相关的研究推进到全文审查。审稿人（NO 和 KL）使用预先设计和试点的数据提取表独立地和重复地从合格试验中提取相关数据。

偏见风险

两位评审员（NO 和 KL）使用原始 Cochrane 的随机试验偏倚风险工具 (RoB) 独立评估研究的偏倚风险 (RoB) 。在每项研究中，RoB 均根据以下结果进行评估：随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员的盲法、结果评估者的盲法、不完整的结果数据、选择性报告和其他偏差。如果所有领域都具有低偏倚风险，则 RoB 被判定为低。任何领域的高偏倚风险都导致该结果的高风险分类。分歧通过两位审稿人之间讨论解决，或在需要时与资深作者（KL 和 SO）进行仲裁。

分析

治疗效果的测量

我们将提取的数据上传到 RevMan（Review Manager，版本 5.3。哥本哈根：北欧 Cochrane 中心，Cochrane 协作，2014）进行荟萃分析。我们使用 DerSimonian 和 Laird 随机效应模型来汇总所有研究中估计的加权效应。Mantel-Haenszel 方法用于估计二分类结果的研究权重和连续结果的逆方差。分别计算二分类和连续结果的汇总相对风险 (RR)、平均差 (MDs) 或标准化平均差 (SMD)，以及相应的 95% 置信区间 (CI)。必要时，中位数和四分位间距被转换为均值和标准差，以进行荟萃分析。如果该结果存在十项或更多研究，则检查漏斗图以评估是否存在任何发表偏倚。

分析单位

对于所有主要结果，只进行一次成对比较，因此相同的参与者组只被纳入荟萃分析一次。对于交叉试验，仅从第一阶段提取数据以避免潜在遗留效应。

异质性和亚组分析

使用 Chi2和I 2统计量评估统计异质性。预先确定Chi2 P值<0.1 或I2 > 50% 以满足显著异质性标准。通过预定义亚组分析探索研究之间的显著异质性，以调查某些基线因素是否影响治疗效果。我们进行两个计划亚组分析：高碳酸血症性呼吸衰竭病因（AECOPD 与非 AECOPD 诊断，假设 AECOPD 亚组治疗效果更大）和酸中毒严重程度（7.30-7.34 vs < 7.30，假设在 7.30- 7.34 子组）。

敏感性分析

我们进行预先指定的敏感性分析，仅限于研究，无需担心偏倚风险。我们假设在排除一些或高度关注偏倚的研究后，治疗效果会更小。此外，我们进行一项事后分析，不包括一项研究（Wang 等人），该研究仅作为摘要提供。

评估证据的确定性

使用推荐分级评估、开发和评估 (GRADE) 方法评估所有主要结果的证据确定性。GRADE 考虑了偏倚、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚的个体研究风险。这是由两名评审员（NO 和 KL）独立进行的，每个结果一式两份。证据的质量等级分为非常低、低、中等或高。GRADEpro 软件 [GRADEpro GDT：GRADEpro 指南开发工具（软件），麦克马斯特大学，2020 年] 用于准备调查结果摘要（SoF）表（表1）。所有决定的理由都在脚注中列出。我们使用最小的重要差异来帮助判断不精确。最小的重要差异可以在 SoF 表脚注中找到，所有值均基于事后的临床判断。

试验序贯分析

我们使用试验序贯分析 (TSA) 来确定对于道德、插管和 ICU LOS 的重要结果是否满足达到统计显著性阈值所需的样本量。我们使用 TSA 软件 v. 0.9.5.10 Beta。我们构建了累积 z 分数和所需信息大小 (RIS)，以明确接受或反驳感兴趣的效应大小。我们使用 0.05 的 alPHa、0.90 (beta 0.10) 的功效、估计的多样性、二元结果的未加权控制事件比例和包含的连续结果试验中估计的方差进行初级 TSA。我们将 15% 的相对风险降低 (RRR) 定义为死亡率和插管结果的临床重要差异以及 ICU LOS 结果的 24 小时平均差异 (MD)。值得注意的是，TSA 是应期刊的要求事后进行的。

结果

筛选

在电子检索之后，导入了 7735 项研究进行筛选，其中 4915 项在去除重复项后按标题和摘要进行筛选（图 1）。完成了 273 项研究的全文审查，其中 8 项研究被纳入分析。除一项研究外，所有研究均作为完整手稿发表。排除的研究和排除的原因可在补充文件中找到（表3）。

纳入研究的特征

这八项研究共包括528名患者（表2）参与者的平均年龄为 65.9±11.8 岁，其中 43% 为女性。平均 APACHE II 评分为 21.0±7.6。就诊患者的平均 PH 值为 7.32±0.04，平均PaCO2为 64.33±7.25 mmHg。所有研究仅限于急性高碳酸血症呼吸衰竭患者。六项研究是平行组 RCT，两个是交叉试验。五项研究评估了 HFNC 与 NIV 在 AECOPD 患者中的结果。一项研究研究了囊性纤维化患者，两项研究招募了高碳酸血症性呼吸衰竭的患者。两项研究包括急诊科 (ED) 的患者和一项仅限于 ICU 患者的研究。四项研究具有广泛住院患者或 ED、ICU 或呼吸科住院患者的纳入标准。一项研究无法提供入学地点。PH 值和PaCO2的纳入标准各不相同。三项研究将 PH 值限制在 7.25 至 7.35 范围内，而另一项研究则要求患者的 PH值 > 7.20。一项研究的高碳酸血症呼吸性酸中毒的纳入标准仅基于 PH值 (< 7.35)，另一项研究仅基于PaCO2 。两项研究没有在纳入标准中设置特定的 PH值或 CO 2截止值。

偏见风险

偏倚风险因结果测量的类型而异（表 4）。客观测量（死亡率、插管、医院 LOS、ICU LOS、呼吸频率、PaO2和PaCO2）的风险总体较低，但一项研究的失访率高导致偏倚风险高。两项研究由于其资助而被认为存在潜在的高偏倚风险。一项研究由于选择性报告而具有高偏倚风险，并增加了试验注册后测量结果。由于缺乏盲法，在所有研究中，所有研究中呼吸困难和舒适的主观结果的偏倚风险都被评为高。

结果

死亡

四项研究 ( n = 250) 报告了最长随访时间的死亡率。与 NIV 相比，HFNC 的使用没有表现出差异（RR 0.86，95% CI 0.48–1.56，I2 = 0%，低确定性）（图 2）。绝对风险差异为 -2% (95% CI– 9-10)（表1）。

气管插管

四项研究 ( n = 275) 报告了气管插管结果。置信区间不精确，表明结果没有差异（RR 0.80，95% CI 0.46-1.39，I2 = 0%，低确定性）（图 3）。这转化为 - 3% (95% CI-9-7) 的绝对风险差异（表1）。

ICU住院时间

两项研究 ( n = 67)的汇总点估计 表明，与 NIV 相比，使用 HFNC 时 ICU LOS 的持续时间没有统计学意义的减少（MD 0.08 天，95% CI - 1.16–1.32，I 2=56%，低确定性) (图 4 ) 。

住院时间

四项研究 (n = 352)测量了医院LOS。与 NIV 相比，HFNC 没有改变住院 LOS 的持续时间（MD- 0.82 天，95% CI - 1.83-0.20，I2  = 0%，高确定性）（图 4）。

舒适度

两项研究 (n = 101) 测量最长治疗时间的舒适度。HFNC 患者舒适度与接受 NIV 的患者没有差异（SMD - 0.32 分，95% CI - 1.78-1.13，I2 = 91%，非常低的确定性）（图 4）。

呼吸困难

四项研究 (n = 191) 使用 Borg 量表或等效量表报告了呼吸困难。汇总估计显示，与 NIV 相比，使用 HFNC 治疗后呼吸困难评分没有临床上重要的差异（MD - 0.04 分，95% CI- 0.54-0.45，I2= 18%，非常低的确定性）（图 4）。

呼吸频率

五项研究 (n = 234) 报告了呼吸频率]。两种干预措施之间的呼吸频率没有统计学差异（MD - 0.85 次/分钟，95% CI - 1.88-0.18，I2  = 0%，低确定性）。

PaO2和PaCO2

五项研究 (n = 427) 测量了 PaO2的变化，没有观察到 PaO2水平的差异（MD - 0.78 mmHg，95% CI- 4.18–2.62，I2  = 0%，高确定性）（图1 )。汇总七项研究 ( n = 487) 的结果显示，HFNC 治疗组与 NIV 治疗组的PaCO2 变化没有差异（MD - 1.87 mmHg，95% CI -5.34-1.60 mmHg， I 2  = 47%，中等确定性）（图2）]。

亚组和敏感性分析

AECOPD 类别对舒适性结果的亚组分析表明，AECOPD 中的亚组效应有利于 HFNC（P 交互作用 = 0.001，I2 = 90.6%；图 3），但该分析仅包括两项研究。其余结果没有亚组效应（图 4-6）。我们无法按酸中毒的严重程度进行亚组分析。排除高风险偏倚试验或排除作为摘要发表的唯一研究的敏感性分析并未改变分析结果的结果图 7-16。所有结果的 TSA 都没有定论，因为它们不符合 RIS，并且没有跨越利益、伤害或无用的界限（图 17-19）。

讨论

在这项对八项随机对照试验（n = 528 名患者）的系统评价和荟萃分析中 ，气管插管的需要（低确定性）、最长随访死亡率（低确定性）、ICU LOS（低确定性）没有差异、医院 LOS（高确定性）或在高碳酸血症性呼吸衰竭患者中将 HFNC 与 NIV 进行比较时PaCO2（中等确定性）或 PaO2 （高确定性）的变化。虽然与传统氧疗相比，使用 NIV 可以降低高碳酸血症呼吸衰竭患者的死亡和气管插管风险，但并非所有患者都能耐受，因此医生除了进行气管插管外别无选择。HFNC 越来越多地用于急性缺氧性呼吸衰竭，但理论上也可能有助于通气，与 NIV 相比，可能会增加舒适度和耐受性。最近的 ERS指南有条件地建议在 HFNC 用于 COPD 和急性高碳酸血症性呼吸衰竭患者之前进行 NIV 试验，并指出 NIV 减少插管的确定性很高，在 HFNC 被视为等效之前需要更多证据或优于 NIV。有人指出，COPD 以外的证据有限，总体而言，我们的结果与之前的系统评价相似，甚至考虑了试验选择的差异。具体来说，以前的系统评价包括拔管后研究。目前的分析排除了这一人群，因为他们可能有除高碳酸血症呼吸衰竭以外的原因需要重新插管，包括拔管后喘鸣、无效咳嗽和分泌物管理该研究具有许多优势，包括使用经过同行评审的电子搜索策略，迭代搜索到 2021 年10 月为止。筛选、偏倚风险和证据确定性评估一式两份进行。我们考虑了患者人群的先验亚组，假设 HFNC 对 AECOPD 患者的影响可能不同。这些结果的解释受到研究和患者数量相对较少的限制，导致结果不精确。作为新兴的临床课题，许多研究评估了生理变量，而不是死亡率和插管对患者的重要结果。此外，没有报告患者的护理目标（无论他们是否适合插管），这对于评估死亡率和插管结果很有价值。尽管缺乏意义可能被视为一种限制，但这仅仅意味着我们已经确定了一个知识差距，重症监护研究人员需要采取行动来扩展这一重要主题。TSA 进一步支持这一点。由于纳入的研究数量较少，一些亚组分析的功效可能不足。而且，我们假设接受 HFNC 治疗的呼吸性酸中毒更严重的患者可能比接受 NIV 治疗的患者更频繁地需要插管。不幸的是，由于完全缺乏亚组数据，我们无法完成基于酸中毒程度的分析。研究人群也是异质的，在 AECOPD 和非 AECOPD 导致高碳酸血症性呼吸衰竭的原因之间没有一致的分层，因此限制了对这个特定问题的结论。最后，鉴于可用研究数量较少，我们无法检查漏斗图以检测发表偏倚。我们试图通过广泛搜索数据库、不使用语言限制并与该领域的专家讨论研究结果来尽量减少发表偏差。虽然，这个系统评价方案没有注册或发表，这项研究是一个正在进行的临床实践指南的子研究，该指南遵循预先指定的方法。如上所述，唯一的事后分析是我们排除摘要的敏感性分析。所有其他决定都是先验的。

结论

总之，新出现的证据在确定 HFNC 是否可以替代高碳酸血症呼吸衰竭患者的 NIV 方面尚无定论。进一步的试验，例如即将进行的随机非劣效性试验，可能会提高估计的精度。

---Ovtcharenko et al. Critical Care (2022) 26:348 https://doi.org/10.1186/s13054-022-04218-3