低分子肝素联合阿司匹林预防脾破裂并下肢骨折患者围术期静脉血栓形成

唐一仑1，徐燕2，张笑3，宋金辉1，王坤正1，杨佩1 

1. 西安交通大学第二附属医院骨科（西安  710004）

2. 西安交通大学第二附属医院血液内科（西安  710004）

3. 西安交通大学第二附属医院麻醉手术室（西安  710004）

基金项目：陕西省自然科学基础研究计划（2019JM-511）

通信作者：杨佩

关键词：静脉血栓形成；脾切除；下肢骨折；预防抗凝

引用本文： 唐一仑, 徐燕, 张笑, 等. 低分子肝素联合阿司匹林预防脾破裂并下肢骨折患者围术期静脉血栓形成. 中国修复重建外科杂志, 2022, 36(11): 1381-1387. doi: 10.7507/1002-1892.202207096

摘要

目的   
探讨脾切除后下肢骨折手术患者围术期采用低分子肝素联合阿司匹林预防抗凝治疗的疗效及安全性。

方法   
回顾分析2009年1月—2022年6月收治的50例脾破裂合并下肢骨折患者临床资料。于脾切除术后48 h开始给予依诺肝素钠抗凝治疗，骨折手术前24 h停用；骨折手术后按抗凝方案不同分为阿司匹林组（A组，15例）、低分子肝素组（B组，16例）和低分子肝素联合阿司匹林组（C组，19例），疗程均为28 d。3组患者性别、年龄、身体质量指数、致伤原因、骨折部位、受伤至手术时间、合并症等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05）。观察患者静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）发生情况；术前及术后1、3、7 d记录患者血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）、D-D二聚体、纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation product，FDP）水平，观察抗凝方案对患者凝血功能的影响；记录切口并发症及出血相关并发症发生情况，计算围术期失血总量、隐性失血量和显性失血量。 

结果    A、B、C组VTE发生率分别为13.33%（2/15）、12.50%（2/16）和5.26%（1/19），差异无统计学意义（χ2=0.770，P=0.680）。3组患者均无门静脉血栓形成，均无VTE相关性死亡。3组患者手术前后各时间点Hb、PLT、D-D二聚体、FDP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。3组患者术后显性失血量、隐性失血量及围术期失血总量比较差异亦无统计学意义（P>0.05）。所有患者均无局部皮肤坏死，A 组发生切口红肿1例；B组切口流脓、红肿1例，脂肪液化1例；C组切口渗出反复较多且伴有周围局部组织红肿1例，切口局部血肿1例。A、B、C组切口并发症发生率分别为6.66%（1/15）、12.50%（2/16）、 11.76%（2/19），差异无统计学意义（χ2=0.302，P=0.860）。4例发生出血并发症，其中A、B组各1例切口处瘀斑，发生率分别为6.66%和6.25%；C组发生切口血肿1例、出血事件1例，发生率为11.76%；3组间出血并发症发生率差异无统计学意义（χ2=0.268，P=0.875）。

结论   
脾切除后下肢骨折手术患者围术期联合使用低分子肝素、阿司匹林预防抗凝治疗，能有效预防VTE发生，且不增加并发症发生率，是一种有效、安全的治疗方法；但能否降低VTE发生率有待扩大样本量进一步研究明确。

正文

复合伤中下肢骨折合并脾破裂者在临床上并不多见，多存在失血性休克危及生命，一经诊断必须立即输血、补液纠正休克，行脾切除手术治疗，再择期行下肢骨折手术[1]。而创伤性脾切除术后患者血小板（platelet，PLT）继发反应性增高，呈高凝状态，因此增加了静脉血栓栓塞（venous throm-boembolism，VTE）的风险。有研究发现，脾切除术后VTE发生率为2%～13%[2-4]，若合并骨科手术，VTE风险会成倍增加。根据Caprini血栓风险因素评估[5]，下肢骨折、多发性创伤均为独立的5分危险因素，下肢骨折患者评分均在5分以上，若合并脾破裂等多发创伤，则属于极高危人群，更应重视预防抗凝治疗。

美国第9版《抗栓治疗及血栓预防循证临床指南》[6]指出，接受骨科大手术患者，首选低分子肝素预防VTE，次选阿司匹林。有文献报道采用阿司匹林预防下肢深静脉血栓形成（deep vein throm-bosis，DVT）取得了一定临床疗效[7-8]，但也有研究[9]表明阿司匹林单独给药难以满意预防DVT的发生。有研究表明低分子肝素的应用仅能降低血栓形成发生率，但不能完全预防血栓形成发生[10]。也有研究认为联合应用低分子肝素和阿司匹林，具有良好溶栓和预防血栓形成再发的协同作用。但目前对于下肢骨折合并创伤性脾切除术的预防抗凝治疗研究很少，且临床上联合预防抗凝研究亦不多，如何选择合理、安全且经济有效的预防抗凝方案是研究者们面临的难题。鉴于此，现回顾分析2009年1月—2022年6月于我院行创伤性脾切除术联合下肢骨折手术患者临床资料，研究其术后VTE发生率及低分子肝素联合阿司匹林预防抗凝治疗的效果。报告如下。

1、临床资料

1.1   一般资料

纳入标准：① 经腹部超声、CT或诊断性腹腔穿刺术证实脾破裂，且按照我国天津第六届全国脾脏外科学术研讨会4级法[11-12]分级为Ⅲ、Ⅳ级破裂者；② 经X线片或CT确诊下肢骨折，伤后24 h内入院。排除标准：① 下肢骨折手术前经影像学检查证实下肢DVT阳性；② 凝血功能障碍或具有抗凝治疗禁忌证；③ 对低分子肝素存在使用禁忌；④ 行关节置换术，或随访期间失访者。

2009年1月—2022年6月共50例患者符合选择标准纳入研究。其中男32例，女18例；年龄22～73岁，中位年龄54岁。致伤原因：交通事故伤34例，高处坠落伤16例。脾破裂合并股骨颈骨折19例，股骨转子间骨折10例，胫腓骨骨折11例，股骨干合并胫腓骨骨折10例。其中45例有失血性休克表现。受伤至手术时间5～17 d，平均9 d。按骨折手术后抗凝方案分为阿司匹林组（A组，15例）、低分子肝素组（B组，16例）和低分子肝素联合阿司匹林组（C组，19例）。3组患者性别、年龄、身体质量指数（body mass index，BMI）、致伤原因、骨折部位、受伤至手术时间、合并症等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2   治疗方法

术前对患者行全面评估，包括血常规、凝血功能、胸部X线片、心电图、心脏超声、双下肢深静脉超声等；有失血性休克者入院后立即给予输血、补液、抗休克等治疗。全部患者一经确诊为脾破裂，均急诊行脾切除手术，下肢骨折予以石膏外固定或下肢牵引治疗，术后5～10 d转入骨科行骨折手术。股骨颈骨折患者行闭合复位空心钉内固定术，股骨转子间骨折患者行闭合复位髓内钉内固定术，胫腓骨骨折患者行切开复位钢板内固定术。

所有患者脾切除术后48 h后给予依诺肝素钠（商品名：克赛；赛诺菲公司，法国）4 000 IU抗凝，1次/d，骨折术前24 h停用。骨折术前血常规检查示PLT均明显增高，达（660～800）×109/L，血浆D-D二聚体也明显高于正常，达2 800～10 500 μg/L。骨折术后12 h开始给予不同抗凝方案：A组，口服阿司匹林100 mg/d，1次/d；B组，皮下给予常规剂量依诺肝素钠，4 000 IU，1次/d；C组，皮下给予常规剂量依诺肝素钠，4 000 IU，1次/d，并口服阿司匹林100 mg/d，1次/d。疗程均为28 d。

对症支持治疗：患者围术期均未使用氨甲环酸类止血药物，术后给予补液、止痛、抗感染、纠正贫血等对症治疗，术后第2天鼓励患者行患肢被动运动功能训练。所有患者均采取循序渐进原则，活动度由小到大，次数由少到多，强度由弱到强，以不加强骨折部分疼痛为宜。

1.3   评价指标

① 术前、手术日及术后7、14、30 d，观察患者VTE ［肺动脉血栓栓塞症（pulmonary embolism，PE）和DVT］ 发生情况，计算发生率。② 术前及术后1、3、7 d，记录血红蛋白（hemoglobin，Hb）、PLT、 D-D二聚体、纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation product，FDP）水平，观察抗凝方案对凝血功能的影响。③ 参照《外科学》（8版）教材手术切口拆线时间，记录切口并发症（脾切除术后12 d以及骨折术后14 d未拆线及合并切口红肿、脂肪液化、流脓等感染征象[13-14]）发生情况。④ 记录出血并发症：包括切口瘀斑、切口血肿、切口渗血等局部并发症，以及消化系统、心脑血管系统、泌尿系统等出血事件。根据Gross方程[15]和Nadler方程[16]计算围术期失血总量、隐性失血量，并统计显性失血量（包括术中吸引器内总液量+纱布增加净重量−冲洗液量和术后切口总引流量）。

1.4   统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料经正态性检验均符合正态分布，数据以均数±标准差表示，3组间一般资料及失血情况各指标比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验；3组间不同时间点Hb、PLT、D-D二聚体、FDP比较采用重复测量方差分析，若不满足球形检验，采用Greenhouse-Geisser法进行校正，同一组别不同时间点比较采用 Bonferroni 法，同一时间点不同组别间比较采用多因素方差分析。计数资料组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2、结果

A、B、C组VTE发生率分别为13.33%（2/15）、12.50%（2/16）和5.26%（1/19），差异无统计学意义（χ2=0.770，P=0.680）。其中，A组1例为腘静脉、小腿肌间静脉、股静脉血栓形成及PE，1例为小腿肌间静脉血栓形成；B组1例为腘静脉、小腿肌间静脉血栓形成，1例为小腿肌间静脉血栓形成；C组1例为小腿肌间静脉血栓形成。A组1例合并PE者血流动力学稳定，无右心功能不全表现，CT下肺动脉造影检查示非大面积肺栓塞，经低分子肝素抗凝治疗后病情控制，最终治愈。3组患者均无门静脉血栓形成，均无VTE相关性死亡。3组患者手术前后各时间点Hb、PLT、D-D二聚体、FDP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2、图1。3组患者显性失血量、隐性失血量及围术期失血总量比较差异亦无统计学意义（P>0.05）。见表3。

图 1   3组患者手术前后各血液学指标变化趋势     a. Hb；b. PLT；c. D-D 二聚体；d. FDP

3组均无局部皮肤坏死、发展为骨髓炎者。A组发生1例切口红肿，经加强局部换药、静脉抗感染后好转。B组1例切口流脓、红肿（细菌学培养为金黄色葡萄球菌阳性），经拆线、加强局部换药、静脉使用万古霉素等治疗后愈合；1例脂肪液化，经加强切口处换药、纱块滚轴式挤压排出切口内残余渗液后切口愈合。C组1例切口反复渗出较多且伴有周围局部组织红肿，经拆除部分缝线、换药，使渗液充分引流，待渗出明显减少时再予以缝合，同时加用静脉抗感染治疗；1例切口局部血肿，未予以特殊处理自行吸收。A、B、C组切口并发症发生率分别为6.66%（1/15）、12.50%（2/16）、11.76%（2/19），差异无统计学意义（χ2=0.302，P=0.860）。术后共4例发生出血并发症，其中A、B组各1例切口处瘀斑，发生率分别为6.66%和6.25%；C组发生切口血肿1例、出血事件1例（痰中少量带血，经卡络磺钠静脉滴注后出血减轻），发生率为11.76%；3组间出血并发症发生率差异无统计学意义（χ2=0.268，P=0.875）。

3、讨论

3.1   VTE流行病学

VTE包括DVT和PE两种类型，是骨科大手术常见并发症之一，DVT易形成PE，起病急，不易及时发现，死亡率极高。根据美国胸科医师学会（ACCP）指南对危险因素的评价，极高危患者（具有多个危险因素的手术/髋关节、膝关节手术/严重创伤/脊髓损伤患者）腓静脉血栓发生率为40%～80%，近端VTE发生率为10%～20%[17-19]。Lu等[20]对349例创伤后未进行抗凝治疗的患者研究发现，DVT发生率为58%，其中近端DVT发生率为18%。

3.2   脾切除后合并下肢骨折手术患者预防抗凝治疗的必要性

脾切除后和下肢骨折手术患者都有血栓形成风险，当两者同时存在时更应警惕血栓形成的发生。Lee等[21]认为脾切除术为VTE发生的高危因素。外伤性脾切除术后会导致继发性PLT明显增多，多数（约60%）>600×109/L，部分甚至可达1 000×109/L，而PLT增多最严重的并发症为血栓栓塞性疾病；且脾切除术后门静脉血流量减少，门静脉压力降低加速了血栓形成，脾静脉血流缓慢，凝血功能亢进，故脾切除术后易形成脾静脉等处VTE[22]。另外，脾脏是免疫器官，切除后易感染，也会进一步增加VTE风险[23]。脾切除后患者血液浓缩，呈高凝状态，若合并下肢骨折，患肢局部制动、牵引等，静脉血液回流缓慢，短期内2次手术创伤更易发生VTE。骨折创伤会刺激IL-6产生，导致PLT反应性增多；但刚等[24]研究发现骨折内固定术后PLT会反应性升高。因此，脾切除术后伴有下肢骨折的患者相对于单纯下肢骨折患者，术后血栓形成风险更高，更应严密观察PLT及凝血指标变化。预防抗凝是必需的，但少见关于抗凝方案选择的临床相关研究，如何选择合理、安全且经济有效的预防抗凝方案是术者面临的难题。

3.3   阿司匹林和低分子肝素联合抗凝研究的必要性

阿司匹林是一种价廉且广泛使用的抗凝药物，其抗凝功能是通过抑制PLT活性和纤溶系统，发挥抗血栓形成作用，而非抑制了凝血功能。低分子肝素是一种抗凝血酶Ⅲ依赖性抗血栓形成药物，且对血栓溶解有间接协同作用，毒副反应低，对PLT影响小，临床使用时一般无需实验室监测，是安全有效的抗凝药物[25]。从药物作用机制分析，阿司匹林与低分子肝素均可抑制血栓形成。有研究[26]认为二者联合应用，无论从临床症状还是血液流变学指标的改善，均能显著增加疗效且不增加并发症发生率，具有良好的溶栓和预防血栓再形成协同作用。

但有文献报道肝素可通过活化血小板膜糖蛋白等方式激活PLT，从而带来不良影响[27-28]；裴玮娜等[29]研究发现应用低分子肝素可以激活PLT，而联用常规剂量为100 mg/d的阿司匹林能够有效抑制由低分子肝素引起的PLT活性增高，从而减少VTE事件发生。杨昕等[30]的研究也得出了一致结论。基于以上文献研究，低分子肝素激活PLT的作用可以通过阿司匹林进行抑制，脾切除后PLT明显增高，因此我们对创伤性脾切除后行下肢骨折术的患者联合应用阿司匹林与低分子肝素抗凝，观察其疗效及安全性，并与单用两种药物进行比较。

3.4   本研究结果分析

目前对于骨科手术后的抗凝方案疗效问题仍无确切结论[8，31-32]。叶志强等[33]研究发现，阿司匹林联合低分子肝素钙能有效降低老年股骨转子间骨折术后DVT发生率，而单独使用阿司匹林预防DVT效果较差。本研究针对创伤性脾切除后行下肢骨折手术患者术后抗凝方案进行了分析，结果显示VTE发病率为10%（5/50），阿司匹林组、低分子肝素组、联合抗凝组的VTE发生率分别为13.33%、12.50%、5.26%，低分子肝素联合阿司匹林预防VTE效果优于单用阿司匹林及低分子肝素，但差异无统计学意义，考虑与样本量少有关。夏智昌[34]观察低分子肝素联合阿司匹林预防骨科术后VTE发生，联合使用总有效率91.43%，而低分子肝素组总有效率仅74.28%（P<0.05），本研究结果与之类似。

阿司匹林和低分子肝素联合应用可降低血液黏稠度，减少血管阻力，改善血流量。本研究中，与阿司匹林组和低分子肝素组比较，联合抗凝组在切口并发症、出血并发症、术后失血量方面并未明显增加。杨健胜等[32]和王守宝等[35]应用低分子肝素与阿司匹林联合预防VTE，结果发现VTE发生率明显降低，且无明显出血增多等并发症，本研究结果与之类似。

综上述，对于骨折术后VTE的预防，药物治疗不能千篇一律地使用低分子肝素或阿司匹林等，而需要结合患者综合情况进行抗凝药物方案的调整。对于脾切除后合并下肢骨折手术患者联合应用低分子肝素和阿司匹林抗凝治疗，二者通过不同机制抗凝，可能存在协同作用，临床应用安全、方便且高效，可有效预防VTE的发生。但本研究样本量较少，结果存在一定偏倚，二者联合抗凝能否有效降低VTE发生率以及其协同作用机制，均有待进一步研究明确。

参考文献：略

打赏