心闻速递 | 全欧洲幸存的癌症患儿心力衰竭的危险因素：PanCareSurFup、ProCardio队列和巢式病例对照研究

编译：天津 医科大学第二医院心脏科 齐佐       刘彤

01背景

近几十年来，随着癌症患儿的治疗方法的进步，其生存率也显著提高。然而，长期幸存者面临着由癌症及其治疗所引起的不良反应的风险。其中，最严重的影响之一是心脏毒性。可能表现为无症状心肌功能障碍，并可能发展为有症状的心力衰竭（HF），与发病率和死亡率增加有关。

先前对癌症患儿幸存者（以下简称幸存者）的研究确定了与治疗相关的HF 危险因素，包括蒽环类药物、米托蒽醌和放疗 (RT)。与心脏毒性相关的蒽环类药物包括多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星。

接受对心脏有毒性的治疗后，心肌功能监测对于及早发现可治疗的心功能异常具有重要意义。国际指南协调小组 (IGHG) 于2015年为接受蒽环类药物（所有剂量）治疗的幸存者和接受放疗（≥15 Gy 的心脏区域）的幸存者制定了心肌病监测建议。此外，该小组强调了未来的研究方向，包括研究那些接受＜15 Gy 胸部放疗的幸存者，出现有症状的HF的风险。

2022年9月8日，Journal of Clinical Oncology发表了一项相关研究，文章在一项大型欧洲长期存活者研究中，评估了和HF相关的风险和风险因素。然而发现，目前对低剂量治疗的效果知之甚少，这就需要改善当前的治疗方案和监测指南。

02方法

1. 研究对象

文章纳入了1940年至2009年间，年龄 < 20岁且被诊断为癌症≥5年的存活者。PCSF队列包括8个欧洲亚队列，分别来自法国、匈牙利、意大利（2个亚队列）、荷兰、斯洛文尼亚、瑞士和英国。ProCardio队列包括法国和英国的幸存者。

2.对照组的选择：

我们通过密度抽样，随机选择对照组，并将其与子队列、性别、首次癌症诊断年龄（±1 岁）和首次癌症诊断的年份（±3 年）的HF 病例（比例 1:1）进行匹配。

3.数据收集：

对于队列研究，文章收集了所有幸存者的基线特征。这些数据包括性别、出生月份和年份、首次癌症诊断的月份和年份、形态学代码、治疗类型及开始治疗的月份和年份。 对于病例对照研究，研究者使用标准化提取表，从病历中收集了所有病例组和对照组的治疗详情。并且收集了每种细胞毒性药物每个治疗周期的数据，以计算累积剂量（或等效剂量）。同时对接受放疗的所有病例组和对照组进行了全身辐射剂量测定，包括心脏的七个部分。   

4. 统计方法

对于队列研究，主要终点是首次出现有症状的 HF。风险时间从首次诊断原发性癌症之后的5年开始。研究者 分析了整个队列、亚队列和治疗期的累积发病率，直到有风险的人数 < 100。研究者进行了Gray’s检验以探究累积发病率之间是否存在未经调整的显著差异。 病例对照研究中，文章纳入了队列研究中确定的所有病例（所有亚队列成员），并使用条件逻辑回归模型来估计优势比 (OR)。使用 R-studio（版本 6.1.1）来分析非连续治疗暴露。使用Epicure 通过拟合超额优势比 (EOR) 的线性模型来评估连续暴露，并评估偏离线性的情况。

03结果

1. HF 累积发病率：到 50 岁时，HF 的累积发病率为 2.0%（95% CI，1.7- 2.2）。数据补充说明了亚组之间 HF 累积发病率的变化。具体如图1所示：

图1 以达到年龄作为时间标尺的所有幸存者（包括所有类型的治疗）的心力衰竭累积发生率。

2. 三个不同治疗期的 HF 累积发病率：

从1980年开始，诊断为癌症的患者中HF的累积发生率高于既往诊断的患者（图2A）。图2B显示，1990-2008治疗期间因HF导致的心源性死亡的累积发生率低于1980-1990年。如图2B：

图2  (A)三个不同治疗期的 HF 累积发病率  (B) 三个不同治疗期因 HF 导致的心脏死亡率的累积发生率

3. 纳入病例对照研究的幸存者特征：

病例对照研究包括 500 例病例和 500 例对照，其特征如表 1 所示：

表1 纳入病例对照研究的幸存者特征

4.  按照癌症治疗变量划分的3-5级HF的多变量条件性Logistic回归模型：

表2的最终模型包括蒽环类药物累积剂量和平均心脏RT剂量。

HF 的 ORs 随着蒽环类药物的总累积剂量 (Ptrend=<.0001) 和平均心脏 RT剂量 (Ptrend = <.0001)的增加而显著增加。

(1)与未接受蒽环类药物的幸存者相比：

A．蒽环类药物总累积剂量<100 mg/m2的OR未达到统计学意义（2.3；95%Cl，0.7至7.1）

B．蒽环类药物总累积剂量100~<250 mg/m2的OR为5.8（ 95% CI，2.9 至 11.3）

C．蒽环类药物总累积剂量≥ 250 mg/m2 的 OR 为 21.2（95% CI，11.4 至 39.2）。

(2)与平均心脏 RT 剂量为 0 Gy 的幸存者相比：

D.平均心脏剂量 <5Gy 与 HF 风险无关（1.3；95% CI，0.8~2.0）

E.平均心脏剂量5~<15 Gy 的 OR 为 5.5（95% CI，2.5～12.3）

F.平均心脏剂量15～<35 Gy的OR为9.0（95%CI，4.6～17.6）

G.平均心脏剂量≥35 Gy的OR为22.6（95%CI，4.9～102.8）。

表2  Multivariable Conditional Logistic Regression Model of Grade 3-5 Heart Failure by Cancer Treatment Variables 按照癌症治疗变量划分的3-5级HF的多变量条件性Logistic回归模型  

5. 3-5级HF的多变量条件Logistic回归模型

在表3当中，提示我们幸存者在接受最大心脏RT剂量 5~ <15 Gy 时，如果暴露 ≥ 50% 的体积，则 HF 的 OR 显着增加（OR，5.6；95% CI，1.5 ~ 20.6）。如果幸存者接受 ≥ 15 Gy ，且有<50% 的心脏暴露，则风险也已经显著增加。

表3 Multivariable Conditional Logistic Regression Modelsa of Grade 3-5 Heart Failure by Volume of the Heart Exposed to the Individual Patients’ Maximum Heart RT Dose

3-5级HF的多变量条件Logistic回归模型（单个患者最大心脏暴露剂量）

6. EOR曲线分析

当将连续的总累积蒽环类药物的剂量拟合为线性趋势时（针对心脏 RT 进行调整），线性度存在显著偏离。每 100 mg/m2的总累积蒽环类药物剂量的 EOR 由以下等式表示：EOR=-0.3（剂量/100）+ 1.6（剂量/100）2（图 3A）。

对于平均心脏放疗剂量，剂量反应关系（针对蒽环类药物进行调整）是线性的，EOR 为 5.1/10 Gy（图 3B）

图3  (A) 表示接受的总累积蒽环类药物剂量、拟合的线性 EOR 、每 100 mg/m2 蒽环类药物相应的 95% CI（蓝色和灰色实线）这三种情况，发生HF的 OR 和相应的 95% CI（红点和竖线），两者均针对心脏平均的RT剂量进行了调整。

(B) 表示接受的平均心脏 RT 剂量、拟合的线性 EOR 、心脏平均每接受10 Gy RT相应的 95% CI（蓝色和灰色实线），发展为HF的OR和相应的 95% CI（红点和竖线） ，两者都根据蒽环类药物的累积剂量进行了调整。

结论

接受平均心脏放疗剂量≥ 5 Gy 的幸存者发生 HF 的风险增加。与放疗相关的风险随着暴露量的增加而增加。接受总累积蒽环类药物剂量<100 mg/m2 的幸存者发生 HF 的风险没有显着增加。这些新发现可能会对癌症儿童的新治疗方案和心肌病监测指南产生影响。

图文设计：三度医学 Gin

排版编辑：三度医学 Qian

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