胱氨酸尿症：挑战和手术管理

胱氨酸尿症：挑战和手术管理

Clark CS, Gnanappiragasam S, Thomas K, Bultitude M. Cystinuria: An Overview of Challenges and Surgical Management. Front Surg. 2022 Jun 16;9:812226. doi: 10.3389/fsurg.2022.812226. PMID: 35784929; PMCID: PMC9243440.

胱氨酸尿症是一种遗传性疾病，也是肾结石的罕见原因。尽管存在广泛的地理差异，但它影响了全球约 7,000 人中的 1 人 ( 1 )。人们经常引用胱氨酸结石占成人所有泌尿系结石的 1-2% 和儿童人群中的 6-8% ( 2 )。胱氨酸尿症通常被认为是一种常染色体隐性遗传病，但也可以是常染色体显性遗传，外显率不完全（1、3）。它是由近端肾小管和小肠上皮细胞衬里的氨基酸转运蛋白缺陷引起的，影响胱氨酸和二元氨基酸鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸 (COLA) 的转运。胱氨酸相对不溶（与其他三种氨基酸相比），因此，胱氨酸可以沉淀出来，导致肾结石形成。负责任的遗传缺陷位于编码胱氨酸转运蛋白的基因 SLC3A1 (2p21) 和 SLC7A9 (19q12) ( 3 )。从历史上看，患者是根据尿胱氨酸排泄水平分类的，但最近的基因型分类现在使用 A 型（SLC3A1 突变）、B 型（SLC7A9 突变）或 AB 型（每个基因 1 个突变）。4）。 大多数患者在 30 岁之前出现结石病，发病高峰在 11 至 20岁之间（1、5、6）。尽管表型从轻度（无结石）到严重（高度复发）不等，但患者通常会遭受终生结石形成的困扰。由于复发性结石发作和干预，慢性肾病和高血压很常见，与非胱氨酸结石形成者相比，胱氨酸结石形成者的健康相关生活质量更差 ( 3 , 7 )。 由于肾结石的高度复发性，胱氨酸尿症可能带来重大的诊断、后勤和手术挑战。

胱氨酸尿症的挑战

频繁成石

通常，胱氨酸结石形成者比非胱氨酸结石形成者以更快的速度和更早的年龄产生结石 ( 8 )。斯特里珀等人。研究了胱氨酸尿症患者的整体生活质量，发现该队列中的结石平均每 12-24 个月形成一次，典型患者到中年时经历了多达 7 次腔内泌尿外科手术 ( 9 )。相比之下，非胱氨酸尿症患者的尿石症总风险为 10% 至 15%，10 年复发风险约为 50% ( 10 )。根据我们经营胱氨酸尿症专科诊所的经验，我们发现 83% 的患者在 30 岁之前出现第一颗结石（5）。此外，由于胱氨酸尿症相对罕见，多达四分之一的人被延迟诊断，从最初出现到诊断的平均时间为 7.8 年 ( 5 )。由于反复的肾脏损伤或连续或未检测到的结石病，这种诊断延迟可能导致不可逆的肾脏损害 ( 5 )。总共有 8% 的患者在我们诊所就诊时已经接受了继发于结石病的肾切除术 ( 5 )。这突出了及时识别和诊断病情的重要性，因此可以开始治疗以减缓结石形成，总体目标是保持肾功能 ( 3 , 5 , 9 , 11）。

胱氨酸结石形成者的饮食建议

胱氨酸尿症患者饮食建议的基石是确保高液体摄入量，目标是最小尿量为 3 L/天 ( 3 , 6 )。理想情况下，这种液体摄入量应分散在全天，在极端情况下，建议患者在夜间醒来喝水 ( 3 )。这样做的目的是将尿液中胱氨酸的浓度降低到 <250 mg/L，以防止结晶。饮食很重要，应建议患者遵循低盐饮食，因为这已被证明可以减少胱氨酸排泄 ( 8 )。还建议限制动物蛋白以限制蛋氨酸（胱氨酸的前体）的摄入量（3）。通常仅靠饮食调整是不够的，建议使用柠檬酸钾碱化尿液以使尿液 pH 值达到 7.5 ( 3 , 6 )。我们建议患者在一天中的不同时间定期检查他们的尿液 pH 值，以评估是否达到了这一目标。对于尽管上述建议和尿液碱化仍继续形成结石的患者，使用胱氨酸结合硫醇药物，如硫普罗宁或 D-青霉胺 ( 3 , 6 )。这种药物与胱氨酸结合并产生一种药物-半胱氨酸复合物，其可溶性是胱氨酸的 50 倍。这两种药物都有明显的副作用，需要定期监测尿和血清蛋白尿和血细胞计数。

遵守饮食和药物以及参与卫生服务

胱氨酸尿症通常会影响年轻的患者队列 ( 1 , 2 )。预防结石形成是胱氨酸尿症的主要目标，旨在将尿胱氨酸水平降低到停止晶体形成的溶解点以下 ( 13 )。如所讨论的，最初对患者进行了保守治疗试验，其中包括饮食调整和液体摄入量超过 3 升/天，以避免晶体排泄和尿道中的聚集 ( 14 )。如果仅保守治疗不足以控制结石形成，可以引入药物治疗（15）。对于可能需要泌尿科医生、肾脏科医生和营养师支持以实现长期目标的患者来说，坚持保守治疗和药物治疗可能是一个障碍 ( 16 )。饮食调整对患者来说可能是限制性的，出于实际原因要求每天饮用超过 3 L 的水也是如此。必须向患者强调参与医疗管理和服务的重要性，以确保他们将结石形成和手术干预的风险降至最低，同时对慢性肾病和高血压等其他并发症进行监测和治疗 ( 16 , 17 )。 为了保持令人满意的尿胱氨酸水平并降低结石形成的速度，与管理病情的多学科团队保持密切的长期关系是关键 ( 5 )。随着时间的推移，可能需要密切监测并适应个体的医疗管理，早期结石检测对于确保随着年龄的增长将肾功能的总体损失降至最低（15）。这种关系和连续性可能难以实现，特别是通过从儿科和青春期过渡到成人服务，通常需要更换肾脏科医生和外科医生。此外，地理位置会使这种连续性在后勤上变得困难。在找到成功且适合个人的治疗方案时，通常需要多次就诊以监测治疗效果。根据当地可用的服务和专业知识，患者通常被转介到三级中心以帮助管理这种情况。根据地理位置的不同，频繁长途通勤到专门治疗胱氨酸尿症的中心的额外负担可能会造成损失。根据我们的经验，

药物的副作用/监测和可用性

对于那些仅对饮食调整和增加口服液体摄入量均无反应的人，可能需要开始药物管理 ( 5 , 12 , 14 )。用碳酸氢钠或柠檬酸钾碱化尿液是对尿胱氨酸水平不满意且仍继续形成结石的患者的一线药物治疗 ( 5 )。与保守措施一样，需要严格遵守药物治疗才能有效（5）。这些药物可能与令人不快的副作用有关，包括恶心和其他可能影响患者依从性的胃肠道症状 ( 18 , 19）。需要密切监测尿液 pH 值和血浆钾或钠水平，以确保它们在令人满意和安全的范围内，但仍足以有效降低结石形成的速度 ( 14 )。24 小时尿胱氨酸浓度可用于监测治疗效果，可能需要螯合治疗，目标是尿胱氨酸浓度 <250 µmols/L ( 5 )。 螯合疗法包括基于硫醇的药物、硫普罗宁或 D-青霉胺 ( 20 )，当其他干预措施未能阻止结石形成时，可以添加这些药物 ( 19 , 20 )。同样，对这些药物的依从性很重要，并且可能仍然是一个问题，因为它们也与明显的副作用有关 ( 20 , 21 )。它们需要单独的给药方案，特别是在儿科人群中，根据体重计算和调整 ( 14 , 20 )。多达 40% 的儿童可能出现毒性和不良敏感性反应，通常表现为皮疹、发热，或者更罕见的关节病（22）。在更广泛的人群中，副作用的范围可以从轻微的（例如，胃肠道不适）到更严重的血液恶液质和肾病综合征 ( 15 , 22 , 23 )。更罕见的是，D-青霉胺可诱发自身免疫反应。发现副作用的发生率是剂量依赖性的，因此要确保开出正确的药物剂量，并在青春期到成年期进行相应的调整 ( 22 )。 这些药物面临的一个挑战是可用性和成本，这在世界各地有所不同。在英国，硫普罗宁是未经许可的，因此只能在专科中心开处方，而且很难采购，而许多国家没有青霉胺。两者都需要密切和长期的血浆和尿液监测（22）。此外，柠檬酸钾可能非常昂贵，而且通常不能很好地耐受 ( 22 )。

CKD/高血压的患病率

反复结石形成、绞痛发作和干预对肾脏造成的损害可导致肾脏损害、整体肾功能下降和慢性肾病 (CKD) ( 5 , 17 )。在来自法国的大型系列中，Prot-Bertoye 等人。在一项回顾性研究中报道了 442 名胱氨酸尿症患者。总体而言，77.5% 的 e-GFR 异常（<90 mLs/min），26.7% 的 e-GFR < 60。在 CKD 患者中，高血压的发生率为 28.6%（17）。在我们的系列中，我们报告了同样高的发病率，75% 患有 CKD，并且在我们系列的 50.8% 中发现了高血压 ( 16 )。 去：

手术管理

输尿管结石

胱氨酸结石病的临床表现是相同的，尽管它可能比其他结石成分更常见 ( 5 , 24 )。患者可能会因输尿管结石而出现绞痛发作，但也可能出现肾痛、尿路感染、血尿或通过常规成像偶然发现的结石 ( 3 , 11 )。那些以前经历过绞痛的人通常会认识到这些症状，并且可能会在不进行成像或干预的情况下尝试通过结石。对于这些患者，通常超声可能足以作为一线检查来尝试减少电离辐射的暴露 ( 3 , 6）。但是，如果结石未通过或症状持续存在，则需要进行低剂量非增强 CT。 有趣的是，与非胱氨酸结石形成者相比，胱氨酸尿症患者的输尿管通常更宽敞（由于复发性输尿管结石和多次泌尿外科干预），并且与其他成分结石形成者相比，可能能够通过比通常预期更大的结石。对于任何结石形成者，单肾梗阻或存在感染应立即进行评估和干预，以缓解梗阻并保持整体肾脏健康 ( 2 )。 由于结石形成的频繁性，胱氨酸尿症患者可能知道他们历史上能够通过的结石大小，从而可以对小于此值的结石进行监测和保守治疗。然而，如果结石不能迅速通过或由于大小或位置而不太可能通过，则应及时进行干预，以防止长期反复发作的输尿管梗阻可能导致肾功能丧失 ( 5 , 13）。对于阻塞输尿管结石，可以根据对先前干预成功率、可用性和患者偏好的了解，提供体外冲击波碎石术 (ESWL) 或输尿管镜检查 (URS)，帮助指导决策过程。然而，由于胱氨酸结石可能不会出现在普通成像中，并且输尿管镜检查在一次手术中提供了清除结石和缓解梗阻的非常高的机会，因此这被认为是一线治疗方式，ESWL 是选定的二线替代方案仅限患者 ( 3 )。无论哪种方式，及时进行干预对于防止长期梗阻和潜在的肾功能丧失都很重要 ( 3 )。 除了结石形成外，胱氨酸尿症患者还倾向于快速包裹留置支架 ( 3 , 5 )。如果对阻塞性结石进行支架置入，应安排迅速介入和清除结石，减少支架留在原位的总时间（3）。如果在手术结束时放置支架，则应考虑留置多长时间以及是否可以留下绳索/系绳以帮助迅速移除。在我们的诊所，我们的目标是在支架植入后 2 周内治疗所有患者，并将支架时间缩短至 <2 周，并在可行的情况下使用绳索/系绳。当然，如果安全的话，最好不要放置患者的支架。患者通常会从以前的经验中知道他们的支架结痂有多快，因此应该进行这种询问。

肾结石

除了阻塞输尿管结石外，肾盂和肾盏结石在胱氨酸尿症中也很常见（3）。由于这些硬结石的复发性，应尽可能完全清除，但这可能具有挑战性 ( 3 , 25 , 26 )。肾脏内结石的大小和位置通常会指导推荐的治疗 ( 5 )。Hounsfield 单位在判断胱氨酸结石的“硬度”时没有用，就像对含钙结石经常做的那样，在大量胱氨酸结石形成者中，我们发现大多数患者的 Hounsfield 单位在 400– 800 ( 3 , 27）。实际上，如果在胱氨酸结石形成剂中测量的 Hounsfield 单位 > 1,000，则考虑是否已发生转化为磷酸钙形成，这可能发生在高 pH 范围内。 胱氨酸结石的泌尿外科手术的总体原则与其他成分相同 ( 5 , 26 )；然而，围绕其管理的手术计划和决策可能需要额外考虑，因为胱氨酸结石不应被视为一次性事件，而应被视为患者一生中可能需要的一系列干预措施（7）。此外，结石生长速度可能会改变手术方法以实现结石清除，当然，应仔细计划初始手术的时间和所需的任何后续程序（28）。 去：

手术方式

体外冲击波碎石术

应询问患者之前是否有过 ESWL 以及是否成功。虽然胱氨酸结石通常被认为更硬且对 ESWL 有抵抗力，但情况并非总是如此，如果选择正确的病例，ESWL 可能是一种有效的治疗选择 ( 28 )。文献支持单次 ESWL 在实现 SFR 方面总体上不如 URS 或 PCNL ( 29 ) 有效，但它被认为是侵入性最小的治疗选择 ( 30 )。虽然 2 厘米通常被认为是一般结石类型指南中 ESWL 的上限（2)，共识指南建议，对于下极胱氨酸结石，10 mm 将是 ESWL 的上限，而对于其他肾脏部位 10-20 mm 的结石，ESWL 将是 URS 和 PCNL 之后的三线选择 ( 2 , 3）。 胱氨酸结石可根据其外表面的形状进一步分为两个亚组；胱氨酸-S，外层光滑，胱氨酸-R，外层粗糙。通过CT成像可以检测成分和表面形状。在评估患者进行胱氨酸结石治疗时可以考虑表面类型，因为胱氨酸-R 结石患者可能更适合成功的 ESWL 治疗 ( 31 , 32 )。我们之前分析了我们患者系列的一小部分，发现 47% (15/32) 的结石对 ESWL 有反应，因此，对于这些患者，可以考虑这种治疗，特别是对于 <1 cm 的较小结石 ( 5）。

柔性输尿管镜检查（逆行肾内手术）

在全球范围内，URS 的发生率在过去 20 年中一直在稳步上升，这可能是这一时期技术进步和范围和激光技术改进的结果 ( 33 )。随着内窥镜变得更小和对操作员更友好，使用这种方法处理更大、更硬和更复杂的肾结石的能力也有所提高 ( 34 )。URS 通常是直径<20 mm 的标准肾结石的一线手术方法，并且是手术治疗直径不超过 20 mm 的胱氨酸结石的有效方法 ( 3 , 34 )。 与其他外科手术相比，URS 具有许多优势，因为它比 PCNL 侵入性更小，并且相关的总体并发症更少 ( 5 )。在结石清除和分辨率方面，URS 与 SWL 相比具有更有利的结果。对于 <2 cm ( 34 )的结石，与 PCNL 相比，它的并发症发生率较低，使其成为可能需要多次终生手术的胱氨酸尿症患者的理想选择 ( 3 )。此外，由于 URS 通常作为日间病例进行，因此对于在其一生中可能需要多次手术的患者来说，这是一个重要的考虑因素，因为这限制了对其生活中断的整体影响 ( 10 , 34 , 35）。恢复时间通常很好，一次手术就可以实现高水平的结石清除率，再治疗率相对较低 ( 33 )。钬激光纤维可有效破碎所有类型的结石，包括胱氨酸结石 ( 36 )，并因二硫键断裂而产生特有的硫磺气味，这表明结石含有胱氨酸。最近，已提出引入铥光纤作为钬激光器的有效替代品（37）。这似乎对所有结石类型都有效，尽管需要更大的临床系列来了解胱氨酸结石的有效性。 尽管 URS 被认为是有效的，但公认的限制是 URS 和所有手术技术在不同程度上存在残留的结石碎片，这可能对胱氨酸尿症产生影响，尤其是对于较大的结石 ( 38 )。由于小碎片通常在术后数周或数月内通过，因此非胱氨酸结石保留结石的后果问题较小。然而，在胱氨酸尿症人群中，一些文献支持保留的结石碎片大小与结石的进一步发展和进一步干预直接相关（38）。因此，无论选择何种程序，都应该以彻底清除结石为目标。因此，在较大的结石负荷中，可能需要执行分阶段的“重新检查”程序以完全治疗大结石 ( 3 , 38 )。 URS 的主要缺点可能是泌尿科泌尿科医师能够承担的规模大，尤其是那些难以到达的位置 ( 32 )。下极石、成角度的花萼中的石头或漏斗部狭窄的花萼有时难以触及和破碎（32、33）。使用输尿管通路鞘可以在手术过程中取出较大的碎片；然而，它们与自身的风险状况相关（39）。 在胱氨酸尿症的背景下，在与个别患者的密切讨论中，泌尿科医生可能会选择使用这种方法承担更大的结石负担，以避免 PCNL 的损伤，因为可能需要多次终生手术。共识指南主张，URS 是对肾脏中不超过 10 毫米的所有结石的一线治疗 ( 3 )。对于下极 10-20 毫米的结石，可以根据下极解剖结构和患者/外科医生的偏好选择 URS 或 PCNL。对于肾脏其他部位 10-20 mm 的结石，URS 将被视为首选方案，PCNL 作为第二线 ( 2 , 34 )。

经皮肾镜取石术

国际和欧洲指南推荐使用 PCNL 作为结石大于 20 mm ( 2 )的一线手术治疗选择，这对于胱氨酸尿症 ( 3 ) 也是如此。PCNL 传统上要求住院过夜；但是，它也可以作为特定患者的日间程序提供 ( 40 )。除了大的奇异结石外，PCNL 结合 URS (ECIRS) 提供了对涉及收集系统和花盏多个区域的复杂结石的良好访问 ( 39 )。与其他治疗方式相比，肾盂内的通路和视力得到改善，可以去除更大的结石碎片，并提供最大的机会完全清除结石（40, 41 )。导管的穿刺和扩张会对实质造成创伤，并发症可能包括出血、感染以及对附近结构和血管的损伤，这些结构和血管很少需要栓塞甚至肾切除术 ( 42 )。 在同一位置或部位重复进行 PCNL 手术可能会增加受累肾脏的手术创伤量，并导致局部瘢痕组织、肾单位丧失，并最终随着时间的推移影响肾功能 ( 43 )。因此，考虑到终生手术率和这种手术方法对肾脏造成的不可避免的创伤，胱氨酸结石形成者经皮治疗结石的阈值可能高于其他结石类型（3）。然而，由于胱氨酸尿症患者的结石形成率较高，PCNL 可能是安全有效地手术治疗大结石负担所必需的。必须小心那些已确定 CKD 或单肾的患者，这两种情况在该队列中都很常见，以避免在该队列中出现进一步的肾脏损伤 ( 5 )。 最近，PCNL 的小型化得到了普及，并为传统 PCNL 中使用的“标准”24-30 Fr 护套提供了替代方案 ( 40 , 44 )。对于较大的肾结石负担，Mini-PCNL 也是输尿管软镜检查的一个很好的替代方案，尤其是当外科医生感觉不能一次完全清除结石时。总体而言，与标准 PCNL 相比，mini-PCNL 的总体肾损伤更少，恢复时间更快，并且可以减少住院时间 ( 45 )。此外，除感染并发症外，它与总体失血量减少、输血率降低和总体并发症减少有关（44、45）。对于胱氨酸尿症患者，mini-PCNL 是标准 PCNL 的一个很好的替代方案，因为它与模棱两可的结石清除结果相关，尽管以更长的手术时间为代价 ( 45 )。确切的最佳或最大结石大小是未知的，将取决于外科医生的偏好。我们发现它对胱氨酸尿症患者特别有用，无论是在需要多道或联合 URS 以尝试确保完全清除结石的情况下。 内窥镜联合肾内手术 (ECIRS) 旨在通过结合这两种程序来解决与 PCNL 和 URS 相关的一些限制 ( 46 )。PCNL 和URS 均在同侧收集系统( 46 ) 上同时进行。当多个肾盏中的结石可能无法通过单个经皮管道进入时，ECIRS 尤其有益 ( 47 )。我们更喜欢在我们的 ECIRS 手术中使用一次性或“一次性”柔性输尿管镜，因为可重复使用的内窥镜存在损坏风险（48）。对于胱氨酸结石，在某些情况下使用单次使用可能是有利的，特别是那些结石体积大且下极结石负荷显着的情况，以避免镜面损伤 ( 49 )。除了降低瞄准镜损坏的成本外，使用一次性瞄准镜还避免了需要第二个庞大的堆栈系统来显示图像（48、49）。 去：

结论

胱氨酸尿症和相关的结石形成可能是一个具有挑战性的疾病，因为在主要是年轻的患者群体中反复出现疼痛和结石形成。遵守饮食和液体建议可能很困难，再加上副作用、监测要求以及预防药物的可用性以保持无结石。我们已经认识到这些挑战，并建立了一个专门的胱氨酸尿症诊所，该诊所采用多学科方法，利用泌尿科医师、肾病科医师、放射科医师和营养师，以提供一站式诊所，让患者能够获得这些重要服务，提高依从性和胱氨酸尿症管理的有效性。根据历史结石形成率，我们的胱氨酸尿症患者每 3-12 个月进行一次常规随访，这允许及时发现和治疗结石病。专门的胱氨酸尿症诊所允许对胱氨酸结石管理采取务实和积极的方法，以改善患者的生活质量和整体肾功能。  从手术的角度来看，输尿管镜检查为大多数患有肾结石或输尿管结石的患者提供了一线治疗，而 PCNL 和 mini-PCNL 则被保留用于特别具有挑战性的结石负担。ECIRS 提供了一个机会，让患有复杂结石负担的患者在一次手术中 无结石。

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