《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——肉瘤研究进展篇

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中国抗癌协会肉瘤专业委员会

概述

软组织肉瘤（soft tissue sarcoma, STS）是指起源于胚胎中胚层的机体间充质组织，具有局部侵袭性浸润生长，以及易于发生血行转移的恶性肿瘤。软组织肉瘤是由于吸烟、长期接触工业化学产品、慢性感染、遗传因素引起，通过手术治疗、化学药物治疗等方法可以缓解症状，但仍难以治愈，一般预后较差。目前，STS存在100多种不同的病理学亚型，常见亚型70余种，具有高度的异质性。在2021年度，软组织肉瘤在诊断和治疗方面都取得了众多突破性进展，而这些研究成果也已经逐步在临床治疗中得到应用。

1.软组织和骨肿瘤病理诊断更加精准

新版（第5版）WHO软组织和骨肿瘤分类于2020年出版[1]，与1994年版WHO相比，2020年版作了较大的更新，增加了新的病理学类型，包括软组织血管纤维瘤、浅表性CD34样纤维母细胞性肿瘤、吻合状血管瘤，以及通过分子遗传学研究发现的新病种，如EWSR1-SMAD3重排纤维母细胞性肿瘤、NTRK重排梭形细胞肿瘤、CIC重排肉瘤和BCOR遗传学改变肉瘤等。另一些即有瘤种通过分子研究进一步发现了特征性的基因改变，如假肌源性血管内皮瘤和SERPINE1/ACTB- FOSB融合基因，软组织软骨瘤和FN1-FGFR1/2融合基因，部分梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤涉及VGLL2、NCOA2、CITED2或TFCP2基因重排等。 在分子检测的大力推动下，软组织肿瘤病理的进展可以用日新月异来形容。自2020年第5版WHO软组织和骨肿瘤分类出版以来，软组织和骨肿瘤病理领域又有了新的进展，新近文献上又陆续报道了一些新的病种，基本上均涉及分子改变。这些新的病种对专科从事软组织和骨肿瘤病理诊断的专家也说也是应接不暇。文献上报道的新病种包括GLI1遗传学改变恶性上皮样肿瘤上皮样肿瘤、EWSR1/FUS CREB融合阳性恶性上皮样肿瘤、PRRX-NCOA1/2融合阳性纤维母细胞性肿瘤、KMT2A重排肉瘤、BRAF/RET/MET重排婴儿纤维肉瘤样肿瘤、NUTM1重排结直肠肉瘤、软组织软骨瘤和滑膜软骨瘤病涉及FN1基因重排、THBS1-ADGFR2融合阳性肢端纤维软骨黏液样肿瘤、黄色肉芽肿瘤样上皮性肿瘤、炎症性横纹肌母细胞性肿瘤、假内分泌肉瘤、发育不良型脂肪瘤、肾周脂肪黏液样假瘤、EWSR1-WT1融合阳性肉瘤（非DSRCT）等。这些新报道的大部分病种与诊断相关，部分肿瘤可能涉及相关的靶向治疗，如涉及BRAF/RET/MET等基因重排者[2]。

2.阿霉素联合曲贝替定成为转移性LMS治疗的新标准

曲贝替定是源于海洋生物作用机制独特的一种抗肿瘤药，它通过与DNA结合使其双螺旋结构产生异常，并干扰TC-NER系统中XPG蛋白的正常功能而诱发DNA双链断裂并导致细胞死亡。2007年获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤；2015年获得FDA批准用于接受过蒽环类药物治疗的患有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者的治疗。目前全球近80个国家用于治疗蒽环类和异环磷酰胺治疗失败后的晚期软组织肉瘤患者。LMS是一种罕见的肿瘤，转移或局晚期的患者预后较差。其化疗属中度敏感，而联合治疗缓解率（RR）：在Ut-LMS < 50%，在ST-LMS为35%，OS平均为3-6m（联合治疗无改善）。同时，曲贝替定在蒽环类药物耐药后，其在LMS中RR约为10%。但是，阿霉素+曲贝替定联合应用（LMS02 phll研究）结果是令人鼓舞的，其U-LMS ORR：59.6%：（28 PR / 47 pts）：ST-LMS：ORR：39.3% （2 CR +22 PR / 61 pts），m PFS=10.1m，m OS=34.4m。近期，一项关于比较阿霉素单药对比阿霉素联合曲贝替定序贯曲贝替定一线治疗非进展性、转移性或不可切除平滑肌肉瘤的随机、多中心、III期研究结果显示，阿霉素联合曲贝替定对比标准单药阿霉素一线治疗转移性LMS，可以显著改善PFS（阿霉素组：mPFS为6.2m，阿霉素+曲贝替定组：mPFS组为12.2m，HR=0.41）。在Ut-LMS和ST-LMS亚组中，在ORR、PFS、OS中均观察到这种改善作用。同时，阿霉素联合曲贝替定安全可控。所以，阿霉素联合曲贝替定应成为转移性LMS治疗的新标准[3]。

3.安罗替尼+PD-L1（TQB2450）组合在软组织肉瘤领域初试啼声

安罗替尼，一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Met等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，已获得NMPA批准用于晚期软组织肉瘤的治疗。其在软组织肉瘤一线治疗中，无论单药或联合化疗均取得了明显的生存获益，为改变软组织肉瘤一线治疗中化疗一家独大的格局提供了新的数据支持。同时，免疫抑制剂，尤其是程序性细胞死亡受体-1/配体 1（PD-1/L1）抑制剂，在软组织肉瘤（STS）中显示出良好的疗效3。2021 ASCO会议上，一项旨在探索安罗替尼联合TQB2450（抗PD-L1单克隆抗体）在进展期软组织肉瘤患者中的安全性和疗效的多中心1b期研究结果显示，安罗替尼联合TQB2450二线治疗进展期软组织肉瘤，整体ORR为36.7%，其中非ASPS患者ORR达11.1%，ASPS患者ORR可达75%，且表现出更长的 PFS（mPFS为9.6m）获益趋势，除了在优势亚型ASPS中疗效惊艳外，在非ASPS亚型中也初步体现了良好疗效，后线治疗的中位PFS达到4.4月。同时，3-5级治疗相关的TRAE为高甘油三酯症，发生率为10%；总计发生6例SAE，SAE发生率为20%，包括气胸2例，免疫相关的肝损伤、高血压、免疫相关心肌炎和糖尿病酮症酸中毒各1例。联合治疗未出现其中任意一种药物安全性数据之外的非预期不良事件。两药联合治疗安全可耐受。

4.纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和曲贝替定一线治疗转移性STS疗效类似甚至优于标准一线治疗

纳武利尤单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，恢复肿瘤特异性T细胞免疫。伊匹木单抗是一种重组人IgG1免疫球蛋白单克隆抗体，可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）结合。CTLA-4是T细胞活化途径的下调因子。阻断CTLA-4可以增强T细胞的活化和增殖。伊匹木单抗可能间接介导针对肿瘤的T细胞免疫反应。其可以将抗CTLA-4与抗PD-1结合使用可增强T细胞功能，其作用大于单独使用任何一种抗体，从而改善了抗肿瘤反应。曲贝替定是源于海洋生物作用机制独特的一种抗肿瘤药，它通过与DNA结合使其双螺旋结构产生异常，并干扰TC-NER系统中XPG蛋白的正常功能而诱发DNA双链断裂并导致细胞死亡。上述三种药物均在软组织肉瘤是治疗中有着比较突出的表现，但在联合用药方面，其有效性和安全性仍然值得进一步探索。在2021 ASCO会议上，一项关于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和曲贝替定一线治疗转移性STS的II期研究结果显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+曲贝替定一线治疗转移性STS，其ORR为20.3%，mPFS超过6.7月，mOS可达17.6月。同时，其一线治疗转移性STS，具有协同作用，未增加毒性，疗效类似甚至优于标准一线治疗，且安全性更高。这项研究结果也为接下来三药联合对比AI方案一线治疗STS的随机对照研究提供了坚实的研究基础[4, 5]。

5.新型TCR-T细胞疗法Afamitresgene autoleucel对于传统治疗效果较差的肉瘤亚型的治疗初步显示出了疗效

T细胞受体基因工程改造的T细胞（T cell receptor-gene engineered T cells，TCR-T）疗法是以修饰T细胞为基础的肿瘤过激免疫治疗方法，可以凭借其对肿瘤特异性抗原的高亲和性识别能力，在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。根据目前开展的相关临床试验[6]，已经证明了TCR-T细胞疗法在治疗恶性黑色素瘤、骨髓瘤等恶性肿瘤中有显著疗效，具有很大的发展潜力。而在软组织肉瘤方面，其治疗效果有待进一步探索。相关研究显示，TCR-T细胞疗法Afamitresgene autoleucel在滑膜肉瘤I期试验中表现出了良好的肿瘤缓解（NCT03132922）。而晚期滑膜肉瘤或粘液/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）也亟需更有效的治疗方案。近期，在2021 ASCO上，Afamitresgene autoleucel治疗滑膜肉瘤或黏液/圆细胞脂肪肉瘤的II期研究结果显示，在37例入组患者中，2例滑膜肉瘤患者出现CR，其ORR 39.4%(13/33)：滑膜肉瘤41.4%(12/29)，MRCLS 25% (1/4)；DCR 84.8% (28/33)。治疗相关的任何不良事件≥ 3级发生率为92%。≥3级血液毒性不良事件发生率较高，分别为淋巴细胞减少84%，中性粒细胞减少68%，白细胞计数降低62%，贫血22%，血小板计数降低16%；3例受试者出现5级不良反应，均与T细胞治疗有关。初步数据显示Afamitresgene autoleucel在经多次前线治疗的患者中有效且耐受。从目前不良事件数据看Afamitresgene autoleucel安全性良好，细胞因子释放综合征主要以1-2级为主，且血液毒性可耐受/可逆。同时，在滑膜肉瘤和MRCLS中均能够观察到显著的肿瘤缓解。

6.骨盆肿瘤研究进展

6.1 骨盆肿瘤分子分型的提出

上海交通大学医学院附属第一人民医院蔡郑东、孙伟教授团队通过对121例骨盆肿瘤患者的临床标本进行基因组WES、基因表达谱RNA-Seq、染色体拷贝数变异和DNA甲基化等多组学测序。将骨盆肿瘤分为四个分子亚型，分别为免疫激活型、免疫抑制型、同源重组缺陷型和MYC驱动型。系统挖掘各亚型骨盆肿瘤的致癌机理：其中免疫激活型的显著特征为免疫反应较强，患者预后最好，该亚型患者基因组稳定；免疫抑制型患者表现为IFN-γ介导的免疫抑制状态，该型患者或将从免疫治疗中获益；同源重组缺陷亚型骨盆肿瘤表现为细胞周期相关基因表达较高，基因组不稳定性最高；MYC驱动型骨盆肿瘤表现为基因组MYC基因的扩增，同时伴有MYC基因的高表达，该亚型骨盆肿瘤预后最差。

6.2 基于3D打印的骨盆肿瘤“三位一体”个性化治疗模式建立[7, 8]

骨盆临近区域解剖复杂，有消化、泌尿、生殖系统及重要血管神经。骨盆肿瘤切除后重建极其困难。现有医学3D打印技术的发展为骨盆肿瘤精准切除和个性化重建提供了思路。我国骨盆肿瘤外科专家建立制订了基于3D打印的骨盆肿瘤“三位一体”个性化治疗模式，通过“医工交叉”MDT门诊、3D打印截骨导板、3D打印骨盆重建假体建立患者诊治流程，形成了我国的骨盆肿瘤个性化治疗专家共识。

7.免疫联合抗血管治疗为进展期黏膜黑色素瘤提供新证据

黏膜黑色素瘤是我国常见的黑色素瘤亚型，其对抗PD-1/PD-L1单抗单药的敏感性不高，因此，免疫联合治疗成为近年来探索的热点。在2021年ASCO大会上，北京大学肿瘤医院斯璐教授以口头报告形式汇报了该团队的一项阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期黏膜型黑色素瘤的Ⅱ期研究结果。截至2020年9月，该研究共入组35例患者，22例患者至少完成2次肿瘤评效，28例患者至少完成1次肿瘤评效。35例患者中位年龄58.9岁，LDH升高患者占25.7%，半数（54.3%）患者有转移性病灶，15.8%患者有≥3个转移病灶，21%患者有肝转移。22例患者中，ORR为36.4%，中位PFS为5.32个月。28例患者中，初步有效率为42.9%。14.3%患者出现≥3级AE。且因为随访时间不足和免疫治疗起效延迟性，实际ORR会更高。该研究再次印证了免疫联合抗血管药物治疗黏膜黑色素瘤的有效性，为进展期黏膜黑色素瘤的治疗提供了新的证据。

8.替雷利珠单抗联合Sitravatinib开启PD-1单抗耐药治疗新选择

PD-1/PD-L1单抗已显著改善黑色素瘤疗效，但当患者出现免疫治疗耐药后我们又将何去何从？2021年AACR年会上北京大学肿瘤医院崔传亮教授口头汇报了替雷利珠单抗（T）联合Sitravatinib（S）在PD-1单抗治疗失败后黑色素瘤中的早期研究结果。Sitravatinib是一种选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其治疗靶点包括TYRO3、AXL、MER、VEGFR2、KIT等，并可能通过降低MDSC细胞及调节性T细胞数量从而增加M1/M2细胞的比例，克服肿瘤免疫抑制性微环境。截至2020年10月13日，共纳入25例患者，均为PD-1单抗单药治疗失败，28%伴Braf突变，52%为肢端和粘膜亚型。中位随访时间为5.5个月。25例患者中，1例患者完全缓解，8例患者部分缓解，13例患者疾病稳定，确认的ORR已达36%，疾病控制率达88%，其中皮肤原发黑色素瘤的ORR为50%（6/12），肢端原发的ORR为42%（3/7）。中位PFS为6.7+个月。常见的AE包括：肝功能损伤、胆固醇增高、甘油三酯增高、高血压；≥G3的AE仅为4.8%。无治疗相关死亡。该研究证实了S+T组合在PD-1治疗失败的黑色素瘤中的疗效，为克服PD-1耐药提供了新的治疗策略。

9.抗血管生成药物联合EI方案用于难治性/复发性骨肉瘤患者可获益

抗血管生成药物联合化疗是否可以增加骨肉瘤患者的化疗疗效一直在研究与探索之中。2021年8月发表的一项多中心、开放标签、多队列的Ⅰ/Ⅱ期研究[9]，在6个国家的17家医院开展。招募了2-25岁的难治性/复发性骨肉瘤患者，以乐伐替尼（Lenvatinib）联合EI方案（依托泊苷+异环磷酰胺）治疗，序贯乐伐替尼维持，直至疾病进展、毒性反应不能耐受、或患者选择停药为止。第1部分（3A队列）目的是探索联合方案的剂量；第2部分（3B队列）的主要终点是4个月的PFR。结果显示35例患者中4个月的PFR为51%，没有发生与治疗相关的死亡。这表明乐伐替尼联合EI化疗方案在难治性/复发性骨肉瘤患者的治疗中显示出了良好的抗肿瘤活性，值得继续进行后续的Ⅱ期临床试验（NCT04154189）进一步的研究。

10.单细胞RNA测序揭示骨肉瘤内细胞异质性，提供骨肉瘤的潜在治疗目标

骨肉瘤的基因突变具有高度异质性，传统的转录组测序对于特定细胞的检测缺乏足够的分辨率，也就无法确定骨肉瘤中复杂的瘤内异质性。单细胞RNA测序（scRNA-seq）在探索癌细胞的瘤内异质性以及细胞与肿瘤微环境相互作用方面显示出良好的价值。上海市第六人民医院骨肿瘤团队[10]通过对来自7个原发性、2个复发性和2个肺转移性骨肉瘤病灶的100，987个单个细胞进行RNA测序，通过对拷贝数变化和轨迹的分析，揭示了恶性骨细胞与恶性软骨细胞的转分化。在肺部转移性骨肉瘤病变中注意到有促炎症的FABP4+巨噬细胞浸润。与原发性骨肉瘤病变相比，在软骨细胞、复发和肺转移性骨肉瘤病变中观察到较低的破骨细胞浸润。重要的是，TIGIT阻断增强了具有高比例TIGIT+细胞的原发性CD3+T细胞对骨肉瘤的细胞毒性作用。这些结果构建了一个单细胞图谱，探索了肿瘤细胞内异质性，并提供了骨肉瘤的潜在治疗目标。

【主编】

蔡建强    中国医学科学院肿瘤医院

【副主编】

牛晓辉    北京积水潭医院

沈靖南    中山大学附属第一医院

郭   卫    北京大学人民医院

李建民    山东大学齐鲁医院

林建华    福建医科大学第一医院

肖建如    上海长征医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

毕新宇    中国医学科学院肿瘤医院

陈   静    华中科技大学同济医学院附属协和医院

董   扬    上海交通大学附属第六人民医院

郭   征    空军军医大学西京医院

华莹奇    上海市第一人民医院

邵增务    华中科技大学同济医学院附属协和医院

汤小东    北京大学人民医院

屠重棋    四川大学华西医院

王   坚    复旦大学附属肿瘤医院

王   植    天津市天津医院

徐海荣    北京积水潭医院

徐邵年    辽宁省人民医院

尹军强    中山大学附属第一医院

张晓晶    辽宁省肿瘤医院

张   星    中山大学附属肿瘤医院

参考文献

[1]FOLPE A L. 'I Can't Keep Up!': an update on advances in soft tissue pathology occurring after the publication of the 2020 World Health Organization classification of soft tissue and bone tumours [J]. Histopathology, 2022, 80(1): 54-75.

[2]王坚. 关注软组织肿瘤临床病理及分子检测新进展 [J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(12): 1325-8.

[3]BELGIOVINE C, FRAPOLLI R, LIGUORI M, et al. Inhibition of tumor-associated macrophages by trabectedin improves the antitumor adaptive immunity in response to anti-PD-1 therapy [J]. Eur J Immunol, 2021, 51(11): 2677-86.

[4]ITALIANO A, BELLERA C, D'ANGELO S. PD1/PD-L1 targeting in advanced soft-tissue sarcomas: a pooled analysis of phase II trials [J]. J Hematol Oncol, 2020, 13(1): 55.

[5]ZHOU M, BUI N, LOHMAN M, et al. Long-Term Remission with Ipilimumab/Nivolumab in Two Patients with Different Soft Tissue Sarcoma Subtypes and No PD-L1 Expression [J]. Case Rep Oncol, 2021, 14(1): 459-65.

[6]LIU Y, YAN X, ZHANG F, et al. TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions [J]. Front Oncol, 2021, 11(794183.

[7]JI T, YANG Y, TANG X, et al. 3D-Printed Modular Hemipelvic Endoprosthetic Reconstruction Following Periacetabular Tumor Resection: Early Results of 80 Consecutive Cases [J]. J Bone Joint Surg Am, 2020, 102(17): 1530-41.

[8]ZHU D, FU J, WANG L, et al. Reconstruction with customized, 3D-printed prosthesis after resection of periacetabular Ewing's sarcoma in children using "triradiate cartilage-based" surgical strategy:a technical note [J]. J Orthop Translat, 2021, 28(108-17.

[9]GASPAR N, VENKATRAMANI R, HECKER-NOLTING S, et al. Lenvatinib with etoposide plus ifosfamide in patients with refractory or relapsed osteosarcoma (ITCC-050): a multicentre, open-label, multicohort, phase 1/2 study [J]. Lancet Oncol, 2021, 22(9): 1312-21.

[10]ZHOU Y, YANG D, YANG Q, et al. Single-cell RNA landscape of intratumoral heterogeneity and immunosuppressive microenvironment in advanced osteosarcoma [J]. Nat Commun, 2020, 11(1): 6322.