学术争鸣：TFV家族的主要优选因素：安全性因素？疗效因素？

替诺福韦（TFV）家族是目前慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治疗的一线药物。所有符合抗病毒治疗指征的乙肝患者，包括肝硬化患者，均可首选替诺福韦类药物进行治疗。

在“辩以明思--慢乙肝治疗新起点辩论赛”上，围绕“TFV家族的主要优选因素是安全性因素还是疗效因素”这一辩题，由四川大学华西医院雷学忠教授、空军军医大学唐都医院康文教授、重庆医科大学附属第二医院康娟教授组成的正方团队和广州市第八人民医院许敏教授、海南省人民医院吴彪教授、南方医科大学南方医院刘智泓教授组成的反方团队展开了激烈的辩论。

此次辩论由首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授主持。肝胆相照平台特将辩论精彩内容进行提炼，以飨读者。

正方观点

TFV家族的主要优选因素：安全性因素

一、临床合理用药三原则“安全、有效、经济”，安全是第一考量因素

著名的医学家希波克拉底说过，所有医师掌握的医学的基本规则，首要的是不造成伤害。无伤害原则是医生要遵循的第一个原则，排在有利之前。“是药三分毒”，合理用药首先要考虑的是安全问题。“反应停”事件始于1950年代，多个国家的孕妇在服止吐药“反应停”（沙利窦迈）后，在全世界共产下了约1.2万名畸形儿。1961年11月起，“反应停”陆续在各国被强制撤回。安全性因素一定是药物最重要的考量因素，并且需要长期数据的累积。

二、TFV家族（TDF、TAF、TMF）主要差异在于安全性

TFV家族（TDF、TAF、TMF）主要差异在于骨肾安全性。富马酸丙酚替诺福韦酯（TAF）是全新一代的替诺福韦前体药物。TAF相比于富马酸替诺福韦酯（TDF），血浆稳定性更高，减少了90%的血浆TFV释放，以更小的使用剂量达到同等抗病毒效果，减少对肾脏和骨骼的不良影响[1]。研究表明[2]应用TAF抗病毒治疗的患者，肾小球滤过率下降幅度更小。TDF转换成TAF后，患者肾功能改善，表现为肾小球滤过率改善和近端肾小管标志物的下降。此外，TAF治疗组患者的髋关节和脊柱骨密度保持稳定。转换为TAF后，TDF治疗期间出现的骨密度下降得到改善。

有研究显示[3]96周观察期间，肾功能损伤的CHB患者，包括终末期肾病血透患者，从TDF或其他抗病毒药物转换至TAF后，骨肾安全性保持稳定。在应用TAF治疗期间，空腹血脂和其他代谢参数保持稳定。从其他抗病毒药物转换为TAF治疗组，未观察到血脂指标的升高。在96周期间，有肝功能损伤的患者，从TDF或其他抗病毒药物转换至TAF后，骨肾安全性也可以保持稳定。

对于肝移植术后伴慢性肾功能衰竭的患者，研究表明[4]接受TAF治疗后肾脏和骨骼安全性均有所改善。

对于低病毒血症（LLV）和核苷（酸）类似物（NAs）应答不佳的失代偿期肝硬化患者，首都医科大学附属北京佑安医院一项前瞻性队列研究[5]结果显示，LLV和NAs应答不佳的失代偿期肝硬化患者在换用TAF后，病毒学、血清学应答和肝功能显著恢复，且肾脏安全性无显著变化。

对于TDF经治的多重耐药患者，韩国一项随机临床实验结果显示[6]换用TAF后，治疗144周可保持高病毒学抑制率，且安全性佳。除了注册的临床研究，TAF的骨肾安全性在真实世界中也有很多数据支持（图1）。真实世界研究中，转换为TAF治疗后，HBV抑制仍较高，肾功能和骨密度得到改善。

图1 TAF骨肾安全性的真实世界数据

三、TFV家族（TDF、TAF、TMF）疗效相当

数据显示，接受TAF治疗和接受TDF治疗的患者病毒学应答率和ALT复常率相当，肝纤维化程度也无显著差异（图2）。在耐药分析方面，研究表明[7]，TAF和TDF治疗96周的患者均未检测到耐药。此外，2年有效数据显示艾米替诺福韦（TMF）与TDF的疗效也无差异（图3）。

图2 5年期间TDF和TAF疗效无差异

 图3 2年期间TMF和TDF的完全病毒学应答率无差异

四、乙肝患者面临老龄化、合并症等问题，在疗效相当的情况下，优先考虑安全性因素

随着乙肝疫苗接种的推行，我国年轻人群中HBV感染率逐年下降，慢乙肝患者人群呈现老龄化。对合并症风险高的老年患者尤需考虑发生肾脏、骨骼或其他方面副作用的可能性。NAs抗病毒治疗可能导致HBV感染者发生肾脏损伤已经得到了很多研究证实。一项来自斯坦福大学的队列研究[8]纳入了2010-2016年间随访的815例CHB患者。其中恩替卡韦（ETV）治疗207例，TDF治疗191例，阿德福韦（ADV）治疗46例，无治疗317例。随访4年，结果显示，接受NAs治疗的患者，肾小球滤过率较不接受治疗的患者有显著下降。

总之，临床合理用药，安全性是首先考量的因素。TFV家族成员均为前体药物，药物结构差异导致使用剂量、体内代谢的差异及骨肾安全性的差异。TFV家族成员疗效相当。乙肝患者面临老龄化、合并症等问题，TFV家族在疗效相当情况下，应优先考虑安全性因素。

反方观点

TFV家族的主要优选因素：疗效因素

一、疗效 vs 安全性，你会怎么选?

在美国FDA 2013-2015年中止的218项临床试验中，统计发现48%-55%是因疗效不足而中止药物开发。安全性很重要，疗效才是评价药物是否可以上市的真正门槛。2019年慢乙肝指南指出，抗病毒治疗的两个主要目标是减少肝硬化失代偿和减少HBV相关肝癌的发生。为实现这个目标需要达到两个应答，生化学应答和病毒学应答。目前指南推荐的一线抗病毒药物包括ETV、TAF、TDF。在一线抗病毒药物中，替诺福韦家族的核心优势是高耐药屏障。TDF 10年耐药率为0，TAF 5年耐药率为0。此外，有很多研究表明TDF治疗相比于ETV治疗，可以进一步减少HCC的发生（图4）。枉顾疗效只谈安全性并不科学。

图4 TDF治疗可以降低HCC风险

二、TDF vs TAF，疗效真的没有差异吗?

抗病毒治疗需要达到病毒学应答以及生化学应答。生化学应答是抗病毒疗效非常重要的评价指标。转氨酶水平低的患者发生HCC风险更低。研究表明[9]，AASLD标准下，TAF治疗48周的患者ALT复常率即显著高于TDF，且能将ALT水平降得更低（图5）。因此，TDF和TAF在治疗疗效上是有差异的。

图5 TAF的疗效优势

三、TDF vs TAF，安全性优势有多确定?

TAF的安全性优势，有不确定性。虽然大多数研究表明TAF的骨肾安全性高于TDF，但TAF治疗144周，仍有7%的CKD 1期患者进展为CKD 2期，6%的CKD 2期患者进展为CKD3-5期。同样，TAF治疗144周，18%患者存在髋部骨密度下降>3%，20%患者存在脊柱骨密度下降>3%。所以TAF的安全性有待商榷。此外，TAF治疗会使患者增重，远期安全性影响仍未知。

因此，安全性是个性化问题，应该个体化评估。实现病毒学应答、生化学应答才是抗病毒治疗的首要任务。

攻辩环节

正方提问反方

问题：目前是否有证据证明TAF、TDF、TMF在疗效上有显著差异？

回答：虽然目前没有证据证明三者在全体患者人群中疗效上的差异，但是不同人群（如高病毒载量患者）中的疗效有无差异仍不确定。

问题：抗病毒治疗是需要终身服药的，那么随着患者年龄的增加，药物的安全性是不是非常重要的考量因素？

回答：安全性是一个不能忽视的问题，但确保患者的疗效是治疗的首要任务。

问题：在药物临床实验的第一阶段要评估的就是药物的安全性，为什么不是评估有效性？

回答：药物临床实验的任务是要保证安全，但是作为临床医生，需要保证患者的疗效。

问题：如果两种药物疗效类似，那么需要考虑的其他重要因素包括哪些？

回答：在疗效相当的情况下，才考虑安全性问题，因此仍是疗效优先。

反方提问正方

问题：即使应用TAF，仍有部分患者出现骨肾毒性，如何考虑安全优先？

回答：TAF也有骨肾安全性的问题，但是发生率是低于TDF的。

问题：对于做过胃肠手术的患者，应如何考虑用药？

回答：对于胃肠手术的患者，TAF仍可以随餐服用。

问题：终末期肾病患者是否因为安全性就不考虑疗效？

回答：特殊人群受到影响更多，因此需要更多考虑安全性问题，这不代表不考虑疗效。

问题：在换药之后，要不要先确认疗效的持续性？

回答：在换药之后仍需要对患者进行安全性和疗效性的持续观察。

观点总结

雷学忠 教授

TFV家族的药物都是有效的。绝大多数现有证据证实TFV家族的疗效相当。现在TDF的骨肾安全性欠佳已经有很多的循证医学证据可以证明。在选药的时候，一定要优选更安全的药物。

许敏 教授

2019年指南推荐的三种一线药物是ETV、TAF、TDF。在既往淘汰的药物中，除了阿德福韦酯是有比较大的潜在安全问题，拉米夫定和替比夫定都是由于耐药所导致的疗效不佳而被淘汰。从治疗方面来看，疗效仍然是优先的考量。

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1. Ray AS,et al.Antivira Res 2016;125:63-70

2. Chan HLY et al. AASLD 2020.803

3. Janssen HLA,et al. EASL 2021.#2395

4. Gane et al. EASL 2022.#SAT368.

5. Zeng et al. AASLD 2021. Poster 824

6. Chol et al. AASLD 2021. Poster 812.

7. Hou, APASL 2019,780

8. Udompap P.ct al.Aliment Pharmacol Ther2018 Dec48111-12:1282-1289

9. Agarwal K,et al. J Hepatol.2018 Apr;68(4):672-681.

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