【麻海新知】心脏或非心脏手术后的麻醉深度和死亡率

研究背景   

近期的随机对照试验（RCT）未能显示使用加工脑电图（pEEG）指导浅麻醉在死亡率方面获益  。  术后死亡率在高危手术人群中很常见，在30天内接受紧急心脏手术的患者中，死亡率高达12%。  脑电图监测仪在麻醉中的广泛应用，使得人们越来越关注麻醉深度是否是降低术后死亡率的一个可调整因素。目前缺乏专门研究pEEG监测对死亡率影响的RCT，在五项旨在评估死亡率作为主要结果的RCT中，平衡麻醉试验是比较两种麻醉深度的最大研究。  尽管平衡麻醉试验没有显示浅麻醉在死亡率方面有获益，但观察者认为，其主要结果的差异没有说服力，因此，有必要进行meta分析。  2022年2月，澳大利亚的研究者检索了三个数据库（Cochrane CENTRAL、OVID Medline、EMBASE）中关于pEEG监测的RCT的死亡率数据并进行了meta分析，以评估pEEG监测麻醉深度对术后30天、3个月和1年死亡率的影响。  研究遵循系统综述和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）指南。  结果于2022年10月发表在British Journal of Anaesthesia杂志。  

研究方法

信息来源和检索策略

将Cochrane CENTRAL、OVID Medline和OVID EMBASE三个数据库中从建库到2022年2月的相关文献进行检索。检索词包括：“麻醉”、“深度”和“死亡率”。检索词与布尔运算符“and”组合。使用Cochrane筛选器在OVID Medline和Cochrane-CENTRAL中筛选RCT。使用英国医学杂志（BMJ）最佳实践过滤器来识别OVID EMBASE中的RCT。检索范围限制在以英文发表的人群RCT。  

资格标准

纳入≥18岁的在全身麻醉下行心脏或非心脏手术的男性和女性，至少有一组接受了pEEG监测。对手术类型或全身麻醉使用的类型没有限制。排除接受镇静（定义为以维持患者反应性为目标的麻醉）或局部麻醉的患者进行的研究。本研究包括三种研究设计：①两组均在“浅”麻醉和“深”麻醉下进行pEEG监测；②pEEG监测与常规监护（对照组有或无盲法pEEG监测；③低pEEG警报与无低pEEG警报。“常规监护”指的是使用临床体征进行监测，或使用吸入麻醉时的呼气末麻醉浓度（ETAC）监测。无论“浅”麻醉组和“深”麻醉组之间的pEEG目标值是否达到了目标差异，在比较两个pEEG目标值的研究中，纳入了所有研究。纳入的研究仅限于评估术后30天、3个月和/或1年或更长时间死亡率的RCT。如果原始RCT符合纳入标准，并且所有患者的死亡率数据均可获得，将纳入RCT的事后分析。  

研究选择和数据提取

由两名研究人员（TP和RS）独立筛选标题、摘要和全文文献并评估其适用性。数据由一名研究人员（TP）从符合条件的研究中提取到Microsoft Excel电子表格中；收集的数据包括① 研究设计和特点；② 患者人群特征；③ 研究中给出的所有报告时间点的死亡率数据；④所有患者均提供了pEEG监测数据（平均值或中位数、爆发抑制时间等，按提供的数据进行报告）；⑤ 麻醉方案（包括用药方案、剂量和给药途径）；⑥ 麻醉和手术的类型、持续时间和背景。在提供手术和麻醉持续时间的情况下，报告麻醉持续时间。  

偏倚评估

两名研究人员（TP和RS）独立使用Cochrane Risk of Bias 2.0工具对所有RCT中的偏倚风险进行评估。对于RCT的事后研究，RoB 2.0工具评估原始RCT的偏倚风险。  

证据质量评估

采用推荐、评估、发展和评估分级（GRADE）框架评估证据库的强度。鉴于观察异质性可能由研究设计的差异来解释，研究者对纳入标准中列出的不同研究设计进行了单独的GRADE评估。  

统计方法

采用随机效应模型，使用频率分析法对死亡率数据进行定量综合。所有计算均使用Metafor软件包在R软件中完成。同时计算死亡率的比值比（OR）和相应的95%置信区间（CI）。使用混合效应元回归模型进行了预设的亚组分析。具体的亚组分析包括：（1）心脏手术与非心脏手术；（2）研究设计；（3）30天、3个月、1年或更长时间的死亡率；（4）低vs高偏倚风险；（5）入组年龄标准≥60岁vs入组门槛年龄较低的人；（6）接受吸入麻醉vs全凭静脉麻醉（使用异丙酚作为麻醉剂）进行麻醉维持的患者。同时也对其中的研究进行了探索性亚组分析，获得了两组间pEEG值的经验性差异。  

研究结果

共纳入12项RCT的16篇文献，48 827例参与者。当所有研究汇总时，观察到在≥18岁的患者中，浅麻醉与深麻醉相比，死亡率没有统计学意义上的显著降低(OR=0.99；95% CI，0.92-1.08)。在分析30天、90天、1年或更长时间的死亡率时，该结果无显著变化。以较高的pEEG指标值为目标相比于较低的指标值(OR=0.89，95% CI，0.60-1.32)，或以低pEEG指标值警报为目标相比于无警报(OR=1.02;，95% CI，0.41-2.52)，pEEG监测与常规监护相比在死亡率方面没有获益(OR=1.02，95%CI，0.89-1.18)。

研究选择

检索到的1164篇文献中，有18篇文献符合纳入本综述的条件。在这18篇文献中，有两篇后来因严重的方法学问题而被排除：一篇是由于注册和数据陈述的不一致，另一篇是由于基线不平衡和试验注册方面的差异。最终共纳入16篇文献用于分析，数据来自12项RCT。

研究的偏倚风险

根据Cochrane偏倚风险评估，8项RCT被归类为低风险，4项被归类为“有些问题”。总体偏倚风险的一半来自于三项研究报告结果的选择，这三项研究是对两项RCT的事后分析。其余偏倚来自一项RCT，其提出了方法学方面的担忧，另一项RCT，其死亡率评估结果不明确。

汇总死亡率估计

图3显示了所有纳入研究的森林图，这些研究按试验设计分组，使用了48827例参与者在最长随访时间点的死亡率数据。总体而言，研究之间的统计异质性非常小（Q12=6.30，P=0.90，    =0%）。  

图3 12项RCT的13项研究的森林图

亚组分析

分析了30天（7项RCT，38091例参与者）、90天（4项RCT，28737例参与者）和1年或更长时间（7项RCT，20305例参与者）的时间点分层的术后死亡率数据（图4a）。30天内未观察到pEEG监测对死亡率的显著影响（OR=1.00；95%CI，0.78-1.28）。

图4a 使用随机效应模型的术后死亡率数据的森林图

将参与者随机分为干预组的高pEEG目标和对照组的低pEEG目标（两个pEEG靶点）的RCT，在三项RCT中的总共7148例参与者中，较高pEEG指数值对术后死亡率没有保护作用（OR=0.89；95%CI，0.60-1.32）。七项RCT（其中一项RCT后续分成两篇文献）在15018例参与者中将pEEG监测与常规监护进行比较，观察到对死亡率没有影响（OR=1.02；95%CI，0.89-1.18）。两项比较pEEG警报和无警报的RCT也观察到干预对26661例参与者的死亡率没有影响（OR=1.02；95%CI，0.41-2.52）。

图4b 使用随机效应模型的术后死亡率数据的森林图

同时比较了心脏（4项研究，2269例参与者）和非心脏（10项研究，34415例参与者）手术患者的死亡率数据（图4c）。作为心脏外科亚分析的一部分纳入了一项较大RCT的单中心亚研究。将分析局限于心脏手术患者时，未观察到统计学上的显著影响（OR=1.01；95%CI，0.64-1.59）。

图4c 使用随机效应模型的术后死亡率数据的森林图 

结论

pEEG引导的浅麻醉并不能降低术后死亡风险。

麻海新知的述评

pEEG指数监测的缺陷包括肌肉活动的伪影、麻醉剂对pEEG形态的干扰，以及信号处理延迟等。这提示了pEEG平均值/中位数值<10可能从统计学上看意义重大，但临床意义是否存在差异具有不确定性。关于pEEG监测在预防术后30天、3月以及1年死亡率方面，作者并未发现有益的证据。无论是pEEG监测与常规监护、低pEEG警报与无警报，以及高pEEG 目标和低pEEG 目标之间的比较上均无显著优势。

研究基于的基本假设是pEEG监测可以减少易感患者的麻醉剂量。麻醉剂对成人有直接神经毒性的证据尚未得到充分证实。然而，麻醉剂不良反应（例如低血压、免疫抑制）可能导致未被发现的有害术中事件，从而增加术后死亡的风险，而与对大脑的任何直接影响无关。例如，多项观察性研究表明术中低血压与死亡率之间存在联系。在这篇meta分析纳入的12项随机对照试验中，只有五项报告动脉压指标。ENGAGES试验发现，尽管两组之间的最小肺泡浓度中位值相差0.11，但pEEG在预防1年死亡率方面比常规护理没有显著益处。常规护理指导组接受较高剂量的去氧肾上腺素，两组之间的低血压（定义为MAP累积时间<60mm Hg）无差异。这表明当缺乏 pEEG 监测时，麻醉医师可以有效地使用血管收缩药来抵消增加麻醉剂量的降压作用。与 ENGAGES 试验一样，正性肌力药物或血管加压药在深度麻醉组中更频繁地使用，表明中位 MAP 得以维持对死亡率没有明显影响。从这三项试验中得出关于机制联系的结论的一个障碍是缺乏关于受试者特异性术中MAP的详细数据。今后的随机对照试验或可考虑报告受试者基线的波动和变化。浅麻醉对术后死亡率的适度保护作用可能存在，但尚未通过目前的试验确定。未来的试验应考虑关注减少麻醉剂量可能影响死亡率的机制，以及pEEG滴定是否是研究这种相关性的最佳方法。

摘译：吴慧

述评：包睿

原始文献：

Thomas Payne, Hannah Braithwaite, Tim McCulloch, Michael Paleologos, Charlotte Johnstone, Jordan Wehrman, Jennifer Taylor, John Loadsman, Andy Y Wang, Robert D Sanders. Depth of anaesthesia and mortality after cardiac or noncardiac surgery: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Anaesth. 2022 Oct 6;S0007-0912(22)00507-4. doi: 10.1016/j.bja.2022.08.034.

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