检验视界 | 甘胆酸是早期诊断肝纤维化的潜在生物标志物

01 前言

肝纤维化（ hepatic fibrosis）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程。肝纤维化是慢性肝病的共同病理学基础，随着各种慢性肝脏疾病的进展可逐渐形成肝纤维化。若没有及时干预，最终会发展为肝硬化。 肝纤维化的发展是一个动态过程，在发展为肝硬化前尚有逆转的可能，因此，早期诊断、早期干预对肝纤维化的治疗具有重要意义。 本文介绍了五种肝纤维化的生物标志物在临床实践中的潜在价值（表1）。

02 5种生物标志物

透明质酸（Hyaluronic acid，HA）

HA广泛分布于细胞外间隙，是一由重复的二糖单位组成的线状多聚体。HA是目前研究最多的生物标志物之一，是反映肝脏细胞外基质的最佳单项指标，也是目前众多纤维化生化指标中最为敏感和特异的指标，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，若与其他指标联合应用，其诊断敏感度和特异性可进一步提高。

层粘连蛋白（Laminin，LN）

LN是基底膜成分中的主要大分子糖蛋白，其血清值被认为是反映基底膜更新率的指标，可提示肝窦的毛细血管化和汇管区纤维化。LN虽然是反映肝纤维化的良好指标，但由于缺乏高特异性，因此建议与其他指标联合检测。除此之外，LN还用于监测食管静脉曲张程度，且与恶性肿瘤浸润转移、糖尿病、肾小球硬化等相关。

III型前胶原N端肽（Collagen type III N-peptide，PIIIP N-P）

PIIIP N-P是Ⅲ型前胶原在细胞外形成原胶原前，被相关酶切下后进入血循环的氨基端尾肽。肝纤维化形成时，血清PIIIP N-P浓度将升高，因此PIIIP N-P也被视为肝纤维化生成的血清学指标。研究表明，PIIIP N-P是反映慢性肝纤维化活动性和程度的指标，且能判定慢性肝病的预后。但由于总体敏感性、特异性不高，建议与其他指标联合检测。

IV型胶原（Type IV collagen，CIV）

CIV是构成基底膜的主要成分。CIV具有3种可检测成分，即血清7S胶原、NCL及主三螺旋区，3者均是反映CIV降解的指标，区别在于不同成分的检测敏感度不同。研究表明，CIV的检测对判断肝纤维化和硬化具有较高的敏感性和特异性。血清CⅣ水平升高可较灵敏反映出肝纤过程，在肝纤维化时出现最早，是肝纤的早期标志之一。需要注意的是，基底膜相关疾病也可出现CIV水平异常：如甲状腺机能亢进、中晚期糖尿病、硬皮病等。

甘胆酸（Cholylglycine，CG）

CG是胆酸与甘氨酸结合而成的结合胆酸。95%的胆酸由小肠粘膜重吸收入血，经门静脉输送至肝脏由肝细胞摄取。当肝细胞受损时，或者发生胆汁淤滞时，均可使血中CG含量增高。目前关于CG作为肝纤维化的生物标志物最少，但为数不多的研究已表明，CG是比谷丙转氨酶（ALT）、胆红素等生化指标更为敏感的肝损害的生化指标，尤其是伴肝硬化的肝功能损害。与此同时，也有研究表明，CG可应用于肝纤维化分级及预后。

比较不同生物标志物

比较这五种生物标志物，结果表明，肝硬化组血清中所有标志物的浓度均显著高于对照组（表2）。

03 小结

目前评估肝纤维化的检测方法主要包括病理学诊断、影像学诊断和血清学诊断等。肝活检被认为是评估肝纤维化的“金标准”，但患者的接受度较低且不宜多次穿刺，因此不利于定期检测观察肝纤维化的情况；影像学诊断受操作人员的技术水平患者炎症等因素的影响，且由于只能在肝纤维化晚期才能出现异常图像。 因此不太可能作为早期诊断；血清学诊断可以对肝组织纤维化不同阶段做出相对准确的诊断，可以了解肝纤维化的发展变化情况，也可监测抗纤维化的治疗的临床效果。   

血清学诊断是对病理学诊断及影像学诊断最有效的补充，对于早期肝纤维化的发现和治疗具有重大意义。 综上所述，上述五种生物标志物取材方便、容易复查，且不会对患者造成较大痛苦，未来有望取代肝活检。

【参考文献】

[1] Aleknavičiūtė-Valienė G, Banys V. Clinical importance of laboratory biomarkers in liver fibrosis.Biochem Med （Zagreb）. 2022;32（3）:030501. doi:10.11613/BM.2022.030501

[2] 中华肝脏病学会肝纤维化学组.肝纤维化诊断及疗效评估共识[J]. 中华肝脏病杂志, 2002, 10(5): 327-328.

[3] 中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南（2019年版）[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(7): 1444-1449.

内容整理：利德曼市场部

图文设计：三度医学 Gin

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