儿童呼吸道合胞病毒的临床流行病学的研究进展

作者： 李洋   陆小霞

单位：华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院

壹 呼吸道合胞病毒的疾病负担

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）是引起全世界婴幼儿急性下呼吸道感染（acute lower respiratory infections, ALRI）的首要因素，2岁时几乎所有的儿童都感染过呼吸道合胞病毒。2019年最新的全球疾病负担显示，0-60月龄儿童中发生了3300万例RSV相关的ALRI，其中660万例（约1/5）发生在0-6月龄的婴儿；360万例患儿因此入院治疗，入院群体中共26300例患儿最终死亡，其中0-6月龄的婴儿死亡人数约占51%。

荟萃分析表明，中国是全球儿童罹患RSV相关ALRI人数最多的国家之一。2021年，Song等人对2015-2018年有关中国儿童RSV相关ALRI的研究进行了一项荟萃分析，结果显示在纳入的66799例ALRI患儿中，RSV感染的总体阳性率为16.0%，主要见于3岁以下的儿童，尤其是6个月以下的婴幼儿。

贰 呼吸道合胞病毒的流行特征

RSV具有一个血清型，可分为A、B 两种亚型，多数情况下A亚型是流行的优势群。RSV一般通过接触感染者或其口鼻分泌物污染的物品传播，在人体手表面可存活6ｈ，不同区域或同一区域不同年份的流行情况均存在明显的差异。我国冬春季节一般为感染的高发期，通常始于11-12月份，至次年2月形成流行高峰，同年4月结束，持续约24周。

2020年初，为控制新型冠状病毒的传播，全球逐渐实施了一系列严格的非药物干预措施（non-pharmacological interventions , NPIs），包括居家隔离、戴口罩等方式；这些措施也对包括RSV在内的多种呼吸道病原的传播产生了显著影响。例如，芬兰一项研究显示，RSV的阳性率在2020年前12周与往年相似，随后却突然下降，时间节点与全国封锁的时间相吻合。日本的一项研究也指出，与前六年（2014-2019）相比，2020年该地区每月RSV感染平均数量减少了约85%。中国成都也观察到了类似的情况，RSV的阳性率从前几年的4.64%急剧下降到2020年的0.0%。

随后，一项对欧洲17个国家2020/21年RSV感染情况的监测发现，其流行较以往延迟出现；2020/21年冬季仅在法国和冰岛观察到了RSV的流行，与前几季相比，分别延迟了至少12周和4周。直到2021年5月中旬，RSV才开始在荷兰、西班牙、比利时、意大利等地区逐渐流行。同样的，在南半球的澳大利亚、南非、智利、阿根廷等地区也观察到了类似的延迟现象。众多学者推测NPIs能减少了RSV的暴露，但随着非暴露期的延长，最终导致RSV的延迟爆发；此外，部分学者担忧，随着NPIs逐渐放开，未来RSV的感染情况与前几季相比可能会更加严重。澳大利亚的部分地区已经监测到RSV的延迟爆发峰值、受累人群的中位年龄较以往增高。以色列、日本等地区也报告了类似的发现。       

叁 RSV的危险因素

当前的研究显示，儿童感染RSV的危险因素主要包括年龄、性别、缺乏母乳喂养、出生月份和气候、暴露于烟草烟雾的环境、出生后新生儿重症监护病房入住史等。

1. 年龄

Zhang等人有研究报道，3岁以下儿童的发病率（19.5%）显著高于3岁以上的儿童（5.6%）。世界卫生组织对全球14个国家的RSV流行情况进行了监测，其结果也验证了在2岁以内的儿童中，特别是6个月以内的婴儿，RSV负担高。这一现象可能与婴幼儿呼吸道狭窄、免疫系统不成熟、Th1/Th2紊乱密切相关。

2.性别

Jepsen等人研究报道，与女孩相比，男孩感染RSV的风险更高，男女比例约为1.3：1，在4月龄婴儿中最为明显。但4岁以后随着年龄的增长，男女比例逐渐趋于稳定。

3．母乳喂养

与配方奶相比，母乳具有更强的抗病毒、抗菌及抗炎能力。研究发现，母乳喂养可降低婴幼儿RSV相关疾病的发病率及严重程度，尤见于早产儿。这一作用可能与母乳中含有多种可调节免疫反应的营养因子有关，高浓度的乳铁蛋白有助于降低上皮细胞中趋化因子的生成，从而减轻中性粒细胞的浸润；乳酸杆菌是母乳中的优势菌落，有助于增强机体的免疫反应。

4.出生月份及气候

RSV流行季节通常发生在11- 3月份之间，1-2月份达到高峰。一些研究也发现，4月份出生的儿童RSV感染率较低，仅有5.7%，而11月出生的儿童感染率较高，为49.6%。但也有学者认为气候因素在其中也发挥着重要作用，后者包括相对湿度、气压、云量（正相关）和温度（负相关）。

5．暴露于烟草烟雾环境

研究报道，烟草烟雾暴露可以增加儿童罹患严重RSV疾病的风险，导致RSV的发病率、入院率及死亡率显著升高。Nagarjuna 等人发现，孕产妇在怀孕期间吸烟或婴儿期暴露于烟草烟雾环镜可提高RSV的易感性，这可能是由于病毒清除延迟、CD8+T细胞免疫功能缺陷等机制从中发挥着重要作用。

6. 出生后新生儿重症监护病房入住史

有研究指出，早产和低出生体重是重症RSV感染的危险因素。但部分学者认为在有新生儿重症监护病房住院史的这部分人群，获得RSV相关毛细支气管炎的风险增加。

7．基础疾病

研究表明，潜在先天性心脏病、慢性肺病、神经系统疾病、血液病、围产期起源的先天性缺陷等基础性疾病显著增加了儿童感染RSV的风险。其中慢性肺病、潜在囊性纤维化、心血管疾病与RSV的预后不良显著相关。       

肆 RSV的免疫预防

目前临床上仍缺乏针对RSV感染的特效治疗方案，多以支持和对症治疗为主，疗效有限。因此对高危人群实施RSV预防措施至关重要，其中主要包括非药物和免疫预防接种两种方式。通常认为洗手、戴口罩等措施能有效地减少医院内的交叉感染。但并不能作为一种长期选择。RSV在新冠疫情后的延迟爆发也间接表明，广泛开展主动或被免疫措施仍是未来预防RSV的长久之计。

相关临床指南证明，人源化小鼠单克隆抗体——帕丽珠单抗能安全有效地降低早产儿RSV感染后的入院率。然而由于其限制人群、成本高昂、半衰期短、需定期给药等局限性，未来迫切需要可适用于全体婴幼儿且价格实惠的新型免疫制剂。

近年来，多种潜在的疫苗和治疗干预策略正在探索中，包括减毒活疫苗、嵌合疫苗、载体疫苗和亚单位疫苗；新制定的预防策略主要涉及孕产妇疫苗、延长半衰期的单抗以及儿童疫苗。其中延长半衰期的单抗表现出了更大的潜力，目前进入3期临床试验的单克隆抗体Nirsevimab（MEDI8897）和MK-1654（Merck）与帕丽珠单抗具有相同靶向RSV-F的机制，但具有更长的半衰期；有关Nirsevimab的3期临床试验发现，在足月儿和早产儿中，其降低RSV相关ALRI发病率的疗效达到了74.5%，并且单剂就能实现在RSV流行季中提供持续性的保护。但令人担忧的是，目前已观察到Nirsevimab免疫接种后RSV-F的耐药性突变。研制出高效、普遍适用的疫苗仍是当前全世界面临的巨大挑战。

未来需建立更规范、更全面、更系统的RSV监测网络，以期实现RSV的长期监督、尽早研制出普遍适用的免疫制剂、及时识别高危人群并为其施用免疫预防措施。

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题图 | veer.com

排版 | 张宁

审校 | 方研

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