综述|术中血糖变异度与不良预后相关性的研究进展

术中血糖变异度与不良预后相关性的研究进展

段怡 崔蕾 陈晔 高志峰 张欢

清华大学附属北京清华长庚医院麻醉科 清华大学临床医学院

通信作者：高志峰

Email: sunshine_duan@163.com

【摘要】血糖变异度（GV）作为衡量血糖控制质量的新指标，与高血糖、低血糖共同组成了血糖管理的三大要素。近年来研究表明，GV可预测糖尿病相关不良反应。根据观察时限不同，GV可分为长期GV与短期GV，术中GV属于短期GV。基础研究表明，剧烈的血糖波动可通过加剧氧化应激和炎症反应介导不良事件发生，但在临床尚未获得一致性结果。临床实践中连续葡萄糖监测可实现术中GV评估，但缺乏相应的血糖调整方案控制术中GV。术中GV增高可能与手术部位感染（SSIs）、认知功能障碍、心血管不良事件和院内死亡率等不良事件发生率上升有关。本文拟对术中GV的监测方法和术中GV与不良预后的相关性、可能机制进行综述，为探索术中GV在围术期血糖管理中的临床价值、改善糖尿病患者手术预后提供参考。

【关键词】血糖变异度；连续血糖监测；预后

帮助患者将血糖水平维持在正常范围或趋于正常是围术期血糖管理的关键目标之一。与糖尿病慢病管理类似，围术期积极有效的血糖管理有助于降低术后高血糖相关的心血管事件、短期死亡率［1］和微血管并发症［2］等不良事件，对降低手术部位感染（surgical site infections， SSIs）发生率也有积极作用［3］。然而，不同于慢病管理，禁食水、液体输注、伤害性刺激等因素使得术中血糖变化更为复杂和剧烈［2］，这导致了术中精准血糖管理也更为困难。同时，既往单一控制高血糖的管理措施并没有充分减少糖尿病相关并发症。糖尿病管理指南提出，完善的血糖管理策略应着力三大要素：持续高血糖、低血糖和高血糖变异度（glycemic variability， GV）［4］。GV是衡量血糖波动的指标［4-5］，作为血糖管理的新要素，可以进一步降低糖尿病相关并发症发生率。目前围术期血糖管理尚缺乏足够的临床研究表明术中GV对手术患者预后的影响，对于控制术中GV能否改善患者术后转归也仍有争议。本文拟从GV的量化指标和检测方法，术中GV对手术患者预后的影响及可能机制等方面，初步探讨GV在围术期血糖管理中的临床价值。

术中GV的量化指标与监测方式

GV是反映葡萄糖稳态的重要参数，可衡量一定时间内机体血糖波动的程度，通过测量指定时间范围内的葡萄糖峰/谷值、均值或其他葡萄糖稳态相关参数计算得出［4-5］。虽然GV尚未被列入糖尿病并发症的独立风险因素，但已有多个研究表明GV可以用来预测高血糖或低血糖的风险。

量化指标

根据观察时限不同，衡量GV的指标一般可分成长期和短期两大类。长期GV的量化指标被称为诊间变化［6］，根据糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）的连续测量值或其他较长时间内的血糖测量值计算得出，如空腹血糖或餐后血糖等，该指标的具体定义尚未在不同中心和研究中达成共识。短期GV主要反映日内或日间血糖的快速波动，术中GV属于短期GV。术中GV的量化指标主要包括［4,7］：血糖标准差（standard deviation， GLUSD），血糖变异系数（coefficient of variation， GLUCV），平均血糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursions， MAGE），以上3种容易计算且解读简单，较为常用。另外短期GV的量化指标还包括：连续重叠净血糖作用（continuous overlapping net glycemic action， CONGA），可反映血糖紊乱的程度和持续时间；平均绝对血糖改变值（mean absolute glucose， MAG），侧重于反映血糖进行性上升或下降的趋势变化；血糖日平均风险范围（average daily risk range， GLUADRR），重点反映低血糖症和高血糖症的每日峰值风险之和；日间血糖平均绝对差（mean of daily differences， MODD），反映每日同一时间点的血糖变化；高血糖指数（high blood glucose index， HBGI）和低血糖指数（low blood glucose index， LGBI），着重评估低血糖和高血糖事件风险。

在上述指标中，GLUCV被认为是评估GV最合适的指标，用于评价术中血糖波动时也易于计算和判读。国外多推荐以36%［8］的截断值来区分血糖控制是否稳定。GLUCV>36%提示短期内血糖控制不稳定，与低血糖发生率或死亡率明显增加相关，且在接受胰岛素治疗的患者中更为明显［9］。而Mo等［10］研究表明，在充分考虑HbA1c和糖尿病类型的前提下，33%是更适合中国患者的截断值。但在手术患者中，用于预测手术预后的GLUCV截断值仍不明确。

监测方式

鉴于GV在血糖管理中的重要性，其监测方式也从人工采血检测和计算发展到了自动化智能监测。过去，术中GV监测需要通过医护人员多次采血进行指尖血快速血糖检测或血气检测实现，且只能提供简单的血糖概况。由于密集的血糖检测会明显增加额外医疗工作负担，所以在术中常被忽略，导致数据缺失，无法获得准确的术中GV［11］。而对于手术或重症患者，血糖监测不足会增加高血糖或低血糖风险。

连续血糖监测（continuous glucose monitor， CGM）可实现每5分钟自动测量一次葡萄糖水平，根据检测样本的不同分为组织间液CGM和血液CGM。CGM可自动计算并显示GLUCV、CONGA、LBGI和HBGI等GV量化指标，近年来已逐步成为评估术中GV的金标准［12］。Monnier等［13］研究表明，术中GV对于低血糖事件的预警作用，只有通过CGM才能充分发挥。为规避低血糖的潜在风险，各类围术期血糖管理指南或共识往往更推荐宽松的血糖管理目标（7.8～10 mmol/L），即使该目标会导致更高的高血糖发生率。CGM的出现为血糖管理理念的革新提供了技术基础。Mita等［14］研究表明，通过实时监测并控制术中GV，可有效减少严格血糖管理所导致的低血糖发生。Ehrenfeld等［11］研究表明，运用CGM辅助术中血糖管理，可有效降低术中GV，进而降低术后早期的高血糖事件和SSIs发生率，改善患者预后。过去受监测方法限制，术中血糖管理只局限于处理高血糖和低血糖，而CGM的出现使避免术中GV增高成为了可能，也为术中血糖管理提供新的诊疗思路。然而，当前血糖调控方案仍以单次血糖测量值为基础，无法发挥CGM预测血糖变化趋势的优势，CGM对手术患者预后的潜在改善作用仍未充分显现。

术中GV与不良预后

Dhatariya等［15］研究表明，血糖紊乱会增加术后不良事件的发生率，合并糖尿病的外科患者住院时间明显长于未合并糖尿病的患者，住院花费也更多，其可能原因与术后糖尿病相关并发症发生率增高相关。在监测葡萄糖稳态的指标中，术中GV的重要性日益明显，术中GV和手术及重症患者不良转归的关系也受到越来越多的关注［16］。GV升高可能会通过促进机体氧化应激和炎症反应加重，诱发不良预后。Duan等［17］细胞学研究表明，与持续暴露于高血糖比较，间断暴露于高血糖对人内皮细胞凋亡的促进作用更为明显，其可能机制与AKT信号通路介导的NADPH氧化酶表达异常［18］有关。Ceriello等［19］对普通人群及2型糖尿病患者进行比较，结果表明，与持续性高血糖水平（血糖维持在15 mmol/L）比较，术中剧烈的血糖波动（血糖在10～15 mmol/L变化）对内皮功能的损伤更大。除损伤内皮细胞，术中GV升高还会诱发或加重下述不良预后。

SSIs

术中GV过高还会增加SSIs等术后并发症的发生。Canseco等［20］对870例腰椎融合术患者进行回顾性分析表明，术后GV与SSIs密切相关（量化指标：GLUCV），高GLUCV组（＞36.8%）的患者术后住院时间、再入院率和并发症发生率明显增高。Patel等［21］研究也表明，颈椎手术患者术中GV与SSIs发生率呈正相关（量化指标：GLUCV）。Rangasamy等［22］研究表明，作为GV的短期评估指标，GLUCV和血糖风险指数（blood glucose risk index， BGRI）均可以有效预测心脏手术术后严重不良事件的发生。以上研究表明，术中GV是SSIs等不良结局的一个强有力的预测因子。而由于术中血糖波动通常较术后更为明显，且发生更早，目前仍然需要更多研究探索术中GV水平对于术后SSIs等不良结局的影响。

认知功能障碍

van Keulen等［23］对ICU患者的研究表明，非糖尿病患者的高血糖状态和短期血糖剧烈波动（同一天出现高血糖和低血糖）现象均与谵妄相关，但该种相关性未出现在糖尿病患者中。Ravona-Springer等［24］和Li等［25］研究表明，糖化血红蛋白的变异率除了可以反映血糖长期控制状态外，还可以预测老年糖尿病患者的抑郁症状和发展为阿尔茨海默病的风险。同时，Wheeler等［26］研究进一步表明，脑内重复的血糖变化可令大脑产生相对低血糖，引发神经低血糖，进一步损害脑血流量，最终诱发神经性认知功能障碍。以上研究提示，高血糖，尤其是阵发性高血糖导致的血糖波动会对认知功能造成影响。但目前尚少有研究关注术中GV对于术后认知功能或者谵妄的影响。

心血管不良事件

GV可能是糖尿病总死亡率和心血管疾病导致的死亡的独立危险因素［27］。Tang［28］等研究表明，在HbA1c控制良好的糖尿病患者中，10年心血管事件风险与短期GV表现为正相关。这可能是因为短期GV对血管内斑块的稳定性产生了不利影响［29］，与亚临床冠状动脉粥样硬化相关。另外，在2型糖尿病患者中，术中GV增高可能是糖尿病神经病变的一个危险因素，可影响心血管自主神经功能［30］，延长QTc间期和离散度［31］，以上现象在女性患者中常更明显［32］。

院内死亡

Doola［33］等对759例重症患者的观察研究表明，术中GV的增高（量化指标：GLUCV）会增加重症监护室（intensive care unit， ICU）的死亡率、机械通气时间和ICU停留时间。Hermanides等［34］阐述了类似但更为详细的结果，即高水平的术中GV（量化指标：MAG）和高血糖均与死亡率增加相关，血糖水平一致的患者死亡率会因GV的不同而不同。另外，值得注意的是，低GV对于高血糖患者可表现出一定程度的保护作用。然而，以上多为回顾性、观察性研究，只表明高水平的术中GV与院内死亡率存在关联，未来仍需前瞻性研究以明确高水平的术中GV和院内死亡率增加的因果关系。在今后重症及大型手术的死亡率预测模型中，也有必要充分考虑术中GV的影响。

小结

术中GV属于短期GV，对预测术后低血糖、高血糖具有一定价值，且可能与SSIs、认知功能障碍、严重心血管不良事件和院内死亡等不良预后相关。氧化应激和炎症反应加剧可能是GV导致不良预后的主要机制之一，但尚未得到临床一致性验证。因此，目前仍然需进行高质量的随机对照研究以明确术中GV与手术不良预后的关系及可能机制。临床实践中，监测术中GV需要CGM的支持，目前已有可靠的设备实现组织间液或血液CGM技术，然而还需进一步建立基于CGM的血糖调控方案，从而构建完善的精准血糖管理系统以改善手术患者预后，降低医疗成本。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2022.09.016

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