新洞察！细胞“天线”-原纤毛的缺失促进肠道炎症和癌症的发展

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。其中，中国患癌人数已居全球第一，2020年新发癌症病例457万例，癌症死亡病例300万例。如果癌症可以在早期阶段被发现，这可以让临床治疗更有效。然而，约50%的癌症被发现时已经是晚期。因此，癌症的早期筛查可以显著提高生存率。

英国癌症研究所David Crosby教授和英国剑桥大学Shankar Balasubramanian教授指出，寻找并验证癌症筛查标志物是癌症早筛面临的挑战之一。以肠癌为例，仅有约5%的肠腺瘤会发展成癌症。因此，我们需要找到可靠的标志物，以便识别具有恶性潜能的组织病变。

 癌症早筛领域的五大挑战

原纤毛与癌症

纤毛由微管蛋白（microtubule）和基体（basal body）组成，突起于细胞表面，仿佛是细胞的“天线”。纤毛有两种形态，一种叫做运动纤毛（motile cilia），顾名思义其具备运动功能，比如气管中运动纤毛的摆动可以清除肺部的颗粒，保持呼吸道的清洁。另一种纤毛是非运动纤毛（non-motile cilia），也叫做原纤毛（primary cilia）。1968年的一项研究表明，大鼠肺上皮细胞先产生非运动纤毛，再生成运动纤毛，由于非运动纤毛最早出现，因此又被叫做原纤毛（primary可用于描述“最早的”）。原纤毛作为感应细胞器，感受来自细胞外环境的机械压力、光学、化学等信号。

纤毛功能的异常会导致纤毛病（ciliopathies），如囊性肾病。近年来的研究指出，原纤毛的表达量与很多癌症具有相关性。在肾癌、肠癌、卵巢癌和前列腺癌等癌症中，原纤毛的表达量发生下调。

原纤毛的结构

 原纤毛与癌症的关系

法国国家科学院蒙彼利埃分子遗传研究所（Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier）的Michael Hahne课题组发现，原纤毛的缺失会促进肠道炎症和癌症的发展，是一种潜在的结直肠癌分子标志物，相关成果近期发表在EMBO Reports上。汤睿智博士为本文共同一作，目前就职于华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院。

在结直肠癌发展过程中

原纤毛的表达量逐渐降低

Hahne课题组在小鼠肠道的石蜡切片中，通过免疫荧光技术，发现原纤毛主要存在于vimentin和CD140α阳性的肠道间质细胞中。通过AOM/DSS诱导，构建炎症相关结直肠癌模型（CAC model），发现随着组织恶化程度增加，vimentin阳性肠道间质细胞中原纤毛表达量逐步下调。在人结直肠癌的临床样本中，也发现了原纤毛的表达量降低。

肠道间质细胞中原纤毛的缺失

可以促进肠癌发展

研究人员构建了ColVIcre-floxed Kif3a和ColVIcre-floxed Ift88小鼠模型，在肠道间质细胞中特异性敲除原纤毛。经过AOM/DSS处理后，与对照组相比，在缺失了原纤毛的小鼠肠道中，发现了很多的重度异型增生（high-grade dysplasia），而且重度异型增生的面积更大。此外，经过AOM/DSS处理后，缺失了原纤毛的小鼠寿命更短。

原纤毛的缺失

让小鼠对化学诱导的炎症更敏感

研究人员对小鼠进行了一周的DSS喂养，诱导肠道黏膜破损，进而引起细菌浸润造成肠道炎症。在缺失原纤毛的小鼠肠道中发现了更大面积的异常隐窝（irregular crypt）和隐窝丢失（crypt loss）。此外，与对照组小鼠肠道显著不同的是，在缺失原纤毛的小鼠肠道中观察到大量组织异型增生。

IL-6是触发肠道间质细胞

丢失原纤毛的主要信号

将小鼠的末端结肠浸入培养基中，制备条件性培养基（conditioned medium）。然后对条件性培养基进行蛋白组学分析，发现缺失原纤毛的小鼠，经过DSS诱导之后，IL-6相关信号通路发生上调。之后，又对小鼠肠道间质细胞进行分离，使用条件性培养基进行细胞培养，发现IL-6会抑制间质细胞形成原纤毛。

展望

原纤毛究竟能否作为结直肠癌病理诊断的分子标志物，未来还需要大量的临床研究来进行验证，明确初级纤毛的数量与不同阶段结直肠癌的统计学关系。此外，由于原纤毛尺寸较小，目前依赖于共聚焦荧光显微镜进行成像以及人工计数，存在一定的人工误差。因此，开发能够对原纤毛进行自动识别和计数的系统，也是临床应用上值得考虑的一个方向。

参考文献：

1. Crosby et al., Science 375, eaay9040 (2022)

2. Hermsen et al., Gastroenterology 2002;123:1109 –1119

3. S.P Sorokin, Journal of Cell Science,1968; 3:207-230

4. Eguether et al., EMBO Reports, 2018 Nov;19(11):e46589.

5. Paul et al., EMBO Reports, 2022 Oct 25;e55687.