肾结石与上尿路和膀胱癌之间的联系

Mihalopoulos M, Yaghoubian A, Razdan S, Khusid JA, Mehrazin R, Badani KK, Sfakianos JP, Atallah WM, Tewari AK, Wiklund P, Gupta M, Kyprianou N. Understanding the link between kidney stones and cancers of the upper urinary tract and bladder. Am J Clin Exp Urol. 2022 Oct 15;10(5):277-298. PMID: 36313208; PMCID: PMC9605942.

肾结石是最常见的肾脏疾病之一。虽然新出现的证据表明肾结石与上尿路癌（包括肾癌）之间存在潜在关联，但对于在功能上将肾结石形成的病因与肾结石的发生、发展和进展联系起来的共同潜在生物学途径的理解有限。泌尿道癌症。从临床角度来看，肾结石疾病可能是由于肾梗阻而阻碍肿瘤治疗的障碍。从流行病学的角度来看，与这两种疾病相关的风险因素包括吸烟、饮酒、饮食和性别。在此，我们回顾了肾结石与上尿路恶性肿瘤之间的关系，并讨论了目前对（a）潜在共同机制的理解，

肾结石与上尿路和膀胱癌之间的联系

肾结石是最常见的肾脏疾病之一。虽然新出现的证据表明肾结石与上尿路癌（包括肾癌）之间存在潜在关联，但对于在功能上将肾结石形成的病因与肾结石的发生、发展和进展联系起来的共同潜在生物学途径的理解有限。泌尿道癌症。从临床角度来看，肾结石疾病可能是由于肾梗阻而阻碍肿瘤治疗的障碍。从流行病学的角度来看，与这两种疾病相关的风险因素包括吸烟、饮酒、饮食和性别。在此，我们回顾了肾结石与上尿路恶性肿瘤之间的关系，并讨论了目前对（a）潜在共同机制的理解。

介绍

尿路结石是美国最常见的尿路疾病之一。肾结石的患病率从 1980 年的 3.2% 上升到 2016 年的 10.1% [  1  ]，影响了近 11% 的男性和 7% 的女性 [  2  ]。对于受影响的患者来说，肾结石通常是终生的、反复出现的负担，5 年的复发率为 50% [  3  ]。结石形成的病理生理学和机制极其多样，很大程度上取决于结石的化学成分。最近，人们对肾结石和泌尿生殖系统癌症之间的机制和临床联系产生了兴趣 [  4 ]。尽管肾结石普遍存在，但关于肾结石的存在与上尿路和尿路上皮癌的发病率之间的潜在关联的知识有限。 绝大多数肾结石 (> 70-80%) 都含有钙 [  5  ]。元素钙是一种重要的细胞内信号分子，其过量储存通常包含在人体骨骼系统中。因此，结石病可以抽象地被认为是一种骨外钙化疾病（即骨骼系统外的钙盐沉淀）。骨外钙化也与几种形式的恶性肿瘤有关。这可能继发于副肿瘤综合征，其中甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP) 被分泌导致骨吸收（这最常见于肺癌）[  6 ]。然而，在没有副肿瘤综合征的情况下，也可能发生与恶性肿瘤相关的营养不良性钙化。例如，Bosniak 分级系统用于放射影像学评估复杂肾脏肿块的恶性风险，肿块内钙化的存在是较高 Bosniak 评分的标准，这反过来又预测潜在肾细胞癌的风险较高[  7  ]。作为泌尿生殖系统恶性肿瘤领域的另一个例子，膀胱壁的营养不良性钙化也可能与膀胱癌有关 [  8  ]。因此，与钙加工和代谢相关的常见病理生理途径可能是泌尿生殖系统恶性肿瘤和尿石症的基础。 根据疾病控制中心 (CDC) 的数据，前列腺癌、膀胱癌和肾/肾盂癌是美国最常见的 10 种恶性肿瘤的一部分，并在全球范围内导致严重的癌症相关死亡 [  9  ]。鉴于肾结石和尿路恶性肿瘤的高发病率，更好地了解这两种病理和临床状况之间的生化联系至关重要。虽然发现慢性炎症、尿路感染和代谢紊乱与膀胱和上尿路的鳞状细胞癌和腺癌有关 [  10  ,  11 ]，还有其他形式的尿路癌和肾结石可能通过其他生物学途径出现。因此，不仅了解肾结石与肾癌之间的关系，而且了解结石与输尿管癌和膀胱癌之间的潜在联系，具有重要意义。在这篇综述中，我们提供了对目前对肾结石与上尿路和膀胱癌发展相关的共同机制的理解的见解。

上尿路和膀胱癌：发病率和病理学

肾细胞癌 (RCC) 是最具侵袭性的泌尿系统恶性肿瘤之一，5 年总生存率为 76%。对于更晚期的癌症，这一比率急剧下降，II/III 期区域疾病为 72.5%，IV 期疾病仅为 12% [  12  ]。大多数来自近端小管，透明细胞癌是最常见的变体。RCC 也可能来自集合管或肾髓质 [  13  ]。由于腹部成像在急诊和紧急护理环境中的日益普及 [  14  ]，大多数 RCC 被诊断出来时仍然是局部的。在欧洲和北美，发生 RCC 的终生风险在 1.3% 和 1.8% 之间 [  15 ]。根据世界卫生组织的数据，每年有超过 140,000 例 RCC 相关死亡，其中 RCC 是全球第 13 位最常见的癌症死亡原因 [  15  ]。男性的发病率几乎是女性的两倍，全球发生 RCC 的累积风险分别为 0.69% 和 0.35% [  12  ]。 RCC 发展最常被引用的危险因素包括吸烟和遗传性肾细胞癌综合征 [  16  ,  17  ]。肥胖和高血压是 RCC 的有争议的危险因素，前者与发展为低度疾病的风险增加有关[  18-20  ] 。获得性肾囊性病，特别是透析时间与 RCC 的发生独立相关，通常建议对透析 3 年以上的患者进行筛查 [  21  ]。其他风险因素包括饮酒、高动物蛋白饮食、慢性肾病和环境暴露 [  12  ,  15 ]。最著名的基因突变是VHL肿瘤抑制基因的缺失，并且首次在 Von Hippel Lindau 综合征患者中被描述 [  22  ]。从机制上讲，VHL 是 E3 连接酶复合物的一个组成部分，它泛素化 HIF1α 和 HIF2α 以进行蛋白酶体介导的降解 [  23  ,  24  ]。因此，尽管组织微环境充分氧合，但 VHL 的缺失会导致 HIF 蛋白的异常积累。这导致 HIF 靶基因的不受控制的激活，这些基因通过血管内皮生长因子 (VEGF)、肝细胞生长因子 (HGF) 和成纤维细胞生长因子 (FGF) 等的表达介导下游血管生成、糖酵解和细胞凋亡 [  25 ]。因此，众所周知，ccRCC 本质上是血管过多的，而 VEGF 抑制剂通常用于治疗转移性 ccRCC [  26  ]。虽然VHL突变被认为是 ccRCC 发病机制和易感性的前哨事件，但随后的突变变化有助于疾病的外显率 [  27  ]。报告的基因突变包括PBRM1（占肿瘤样本的 29-41%）、SETD2（8-12%）、BAP1（6-10%）、KDM5C（4-7%）和MTOR（5-6%）[  25  ,  28  ,  29  ]。VHL然后被认为是“创始人”突变，随后的基因突变决定了疾病的侵袭性并导致肿瘤进展为转移[  27  ]。

肥胖悖论

如上所述，肥胖是 RCC 的既定风险因素。此外，与非肥胖个体的新发 RCC 相比，肥胖，特别是中心性肥胖会导致较低级别的肿瘤。这被称为“肥胖悖论”，描述了肥胖 RCC 患者与非肥胖人群相比最终具有更长的无进展生存期和总生存期的现象 [  30  ,  31  ]。肥胖患者 RCC 的发病机制包括对胰岛素和胰岛素样生长因子的抵抗、炎性细胞因子的释放和代谢稳态的破坏，导致细胞水平上 DNA 破坏性自由基的过量产生 [  32  ,  33 ]。瘦素在肥胖个体中过度表达，可通过丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、Jak/Stat 和 PI3K/AKT 通路刺激癌细胞增殖并促进癌细胞存活，这些通路参与致癌信号传导、血管生成和免疫调节。拮抗瘦素的脂联素的下调导致血管生成增加和 mTOR 和 Stat3 通路的激活 [  34  ,  35  ]。阿尔比格斯等人。发现肥胖患者与 BMI 正常的患者相比，FASN 基因表达下调，并且较高的 FASN 表达与 RCC 患者的较差生存率相关[  36  ]。

上尿路尿路上皮癌 (UTUC)

肾细胞癌占肾脏所有肿瘤的 90% 以上；其余部分来自尿路上皮 [  27  ]。因此，肾盂和输尿管肿瘤的表现更像膀胱的尿路上皮癌，尽管它们仅占所有尿路上皮起源肿瘤的 5% [  37-39  ] 。UTUC 的发病高峰在 70-90 岁之间，过去 30 年平均诊断年龄有所增加，从 68 岁到 73 岁总体增加了 5 年 [  38  ,  40  ]。UTUC 在男性中比女性更常见，白种人最常受到影响 [  41  ,  42  ]。盆腔肿瘤比输尿管肿瘤更常见 [  43 ]。UTUC 的危险因素与膀胱癌的危险因素相似：吸烟和芳香胺。UTUC 的一个独特风险因素是马兜铃酸，一种由马兜铃属植物产生的硝基菲羧酸 [  44  ]。 上尿路疾病的纯非尿路上皮组织学检查很少见。然而，多达 25% 的案例中存在变体 [  43  ]。上尿路纯鳞状细胞癌与感染或结石病引起的慢性炎症有关 [  45  ,  46  ]。与纯尿路上皮癌相比，具有变异组织学的 UTUC 通常是高级别且预后更差 [  45  ,  46  ]。集合管癌可能具有与 UTUC 相似的特征，因为其共同的胚胎起源于输尿管芽（中肾管的分支）[  44 ]。UTUC和下尿路尿路上皮癌的发病机制有很多重叠之处。上尿路和下尿路的尿路上皮癌被认为是一种“场缺陷”，多个细胞表现出基因组变化以响应共同的损伤或致癌物。因此，根治性治疗后的复发是出了名的常见 [  47  ]。 广泛的基因组分析确定了导致 UTUC 发展和疾病进展的最常见基因突变。UTUC 中最常见的突变基因是FGFR3、KDM6A、KMT2D、CDKN2A和p53 [  48  ]。斯法基亚诺斯等人。发现FGFR3、HRAS和CDKN2B在 UTUC 中更频繁地改变（分别为 35.6% 对 21.6%，P = 0.065；13.6% 对 1.0%，P = 0.001；和 15.3% 对 3.9%，P = 0.016） )，而TP53和ARID1A在膀胱癌中更频繁地改变（分别为 57.8% 对 25.4%，P < 0.001 和 27.5% 对 13.6%，P = 0.050）。他们没有发现RB1与膀胱癌肿瘤中 18.6% 的频率相比（P < 0.001）[  48  ]。这些基因组分析的意义表明，虽然可能存在导致尿路上皮癌的共同创始人突变，但驱动突变的变异性会导致疾病的不同表型表达 - 无论是 UTUC 还是膀胱癌。

膀胱癌

膀胱癌是美国诊断出的第六大癌症，中位诊断年龄为 73 [  49  ]。性别差异很大，75% 的膀胱癌病例发生在男性 [  50  ]。使用烟草制品和吸烟是膀胱癌发生的主要危险因素；然而，寄生虫血吸虫感染反映了该病在北非和撒哈拉以南非洲部分地区的高负担 [  51  ]。与 UTUC 相似，膀胱癌在组织学上通常是尿路上皮癌，但变异很常见 [  52 ]。这些变体，例如鳞状、微乳头状、浆细胞样、肉瘤样、巢状，通常比纯尿路上皮更具侵袭性，并且通常对新辅助化疗没有反应 [  53  ]。也存在纯鳞状细胞癌和腺癌组织学，膀胱小细胞癌的组织学更为罕见 [  54  ]。导致尿路上皮肿瘤发生的途径包括肿瘤抑制基因（如TP53和RB1 ）的失活，以及原癌基因（如HRAS和PI3K ）的激活，从而导致血管生成、肿瘤增殖、细胞永生和转移 [  54 ]。癌症基因组图谱计划 (TCGA) 描述了两种不同的膀胱癌亚型，一种导致非侵袭性疾病占优势，另一种导致肌肉侵袭性和转移性疾病 [  54  ]。源自基础表型景观的肿瘤更可能具有侵袭性和侵袭性，通常表现出肉瘤样分化 [  55  ]。那些确实进展为肌肉侵袭性和转移性疾病的管腔亚型肿瘤具有高度的化学抗性 [  56  ]。存在一种环境和分子相互作用的环境，使人易患继发于慢性刺激的膀胱癌，这些刺激可能来自烟草制品、芳香胺和染料、感染，甚至是结石形成，这些都是诱变变化的主要驱动因素。 57  ]。这是基因-环境相互作用的一个例子，其中易患膀胱癌的个体（包括GSTM1、UGT1A、NAT2）的基因多态性是由暴露于环境毒素引发的，并可能导致膀胱癌的发展。 去：

临床协会

来自瑞典国家住院登记处（1965-1983 年间）的证据通过标准化发病率 (SIR) 调查了尿路结石患者与普通人群的癌症发病率模式。经过 1-25 年的随访，研究人员发现，在 61,144 名因尿路结石住院的患者中，肾盂/输尿管癌 (SIR 2.5; 95% CI 1.8-3.3) 和膀胱癌 (SIR) 的风险显着增加1.4；95% CI 1.3-1.6），女性的风险更高。大多数肿瘤是移行细胞癌（TCC）（肾盂/输尿管癌占 71.7%，膀胱癌占 90.3%），其次是鳞状细胞癌（肾盂/输尿管癌占 17.4%，膀胱癌占 5.3%）。 58  ]。 施等人。从 2000 年到 2009 年，使用台湾的国民健康保险研究数据库进行了一项全国性的基于人群的队列研究 [  59  ]。共纳入 43,516 例尿路结石患者。中位随访 5.3 年后，1,891 名患者患上癌症，这些患者患癌症的风险显着增加（SIR 1.75；95% CI 1.68-1.83）。作者观察到尿路结石与肾癌 (SIR 4.24; 95% CI 3.47-5.13) 和膀胱癌 (SIR 3.30; 95% CI 2.69-4.00) 的高风险相关，尽管没有具体说明具体的病理亚型。尿路结石与泌尿道外其他癌症的风险较高有关，例如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌和消化道癌 [  59 ]。台湾国民健康保险计划同时进行的另一项研究发现，肾癌（未指明类型）与既往尿路结石之间存在关联（OR 3.18；95% CI 2.75-3.68，P < 0.001）[  60  ]。此外，观察到的相关性在女性（女性 OR 3.59；95% CI 2.87-4.48 与男性 OR 2.93；95% CI 2.42-3.55）和移行细胞癌患者（OR 3.96；95% CI 3.23-4.86) 与肾细胞癌 (OR 2.76; 95% CI 2.31-3.29) [  60  ]。此外，一项对照队列研究的荟萃分析发现，既往肾结石患者的 RCC 和 TCC 风险显着增加，尽管这种关联仅在男性患者中发现 [  4 ]，这与瑞典住院登记处和台湾国家健康登记处的早期研究相反，后者显示女性的关联性更强。 Van de Pol 等人的研究提供了令人信服的证据。他检查了荷兰关于饮食和癌症的队列研究，发现 120,852 名 55-69 岁的参与者完成了一份关于饮食、医疗条件和其他癌症风险因素的自我管理问卷 [  61  ]。经过 20.3 年的癌症随访，544 例 RCC 病例和 140 例上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 病例符合病例队列分析的条件。肾结石与 RCC 风险增加相关（HR 1.39；95% CI 1.05-1.84），特别是乳头状 RCC（HR 3.08；95% CI 1.55-6.11），但与透明细胞 RCC 无关（HR 1.14；95% CI 0.79） -1.65)。患有肾结石的参与者的 UTUC 风险也增加了（HR 1.66；95% CI 1.03-2.68）[  61 ]。进一步的研究表明，诊断为肾盂鳞状细胞癌 (SCC) 的患者与肾结石有关 [  62  ,  63  ]。肾脏CT和MRI显示1例肾脏肿块和肾结石，但所有患者均有肾结石病史。该证据表明慢性刺激、炎症和感染可诱导肾集合系统的鳞状化生，使患者易患发育异常并最终患癌。结石是否导致肿瘤发展或 SCC 的存在导致结石形成仍有待定义 [  62  ,  63  ]。 去：

结石形成和癌症发展和进展的贡献者：共享的细胞途径

肾结石为恶性进展创造了炎症环境

肾结石与尿路恶性肿瘤之间的潜在联系尚未在临床上得到充分研究，但对于癌症与慢性结石的关联，有几种生化解释。由结石刺激和任何叠加感染引起的炎症反应导致肾上皮细胞增生。由于进一步的刺激和去分化成鳞状细胞癌或腺癌，这些细胞变化可进展为坦率癌或发育异常[  64 ]。在结石形成过程中产生的一系列关键蛋白质也可能在功能上促进癌症的发展。持续性高草酸尿会导致肾小管上皮损伤，导致抗炎蛋白释放，例如髓过氧化物酶链 A (MPO-A)、α-防御素和钙颗粒蛋白，它们通常在中性粒细胞中表达以响应炎症[  65-67  ] 。这些蛋白质被认为首先被草酸钙晶体吸收，并在内基质形成的成核过程中发挥作用 [  68  ]。肾上皮细胞暴露于草酸钙和磷酸钙晶体也被证明会刺激单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 的产生，这是另一种与炎症相关的蛋白质。 69  ]。尽管关于炎症蛋白的关联及其与肾癌的关系的数据有限，但有证据表明与 GU 恶性肿瘤有关。对 23 名前列腺淀粉样蛋白体和结石患者进行的基于质谱的蛋白质组学分析发现，这些前列腺样本包含炎性蛋白，例如乳铁蛋白、髓过氧化物酶、α-防御素和钙卫蛋白 [  70  ]。这表明急性炎症在前列腺淀粉体和结石的生物发生中起作用。由于淀粉体和前列腺癌的高并发率，假设涉及上述蛋白质成分的炎症过程有助于前列腺癌的发生 [  67  ,  71 ]。这些发现奠定了肾结石诱导炎症变化增加癌症发展风险的基础。 其他证据表明肾结石与肾纤维化进展之间存在联系，这使患者的肾功能更差，肾癌风险更高[  72  ]。具体来说，大块结石诱导的纤维化可能是上皮间质转化 (EMT) 破坏的结果，这是一个外胚层转化为间充质组织的胚胎过程，在肿瘤细胞分散、侵袭和转移中也发挥作用 [  73  ]。在肾小管上皮细胞中发现了 EMT 表型 [  74  ]，并且在移植患者的肾移植物活检中发现了 EMT 标志物（波形蛋白和 E-钙粘蛋白），可预测间质纤维化随时间的进展[  75 ]。该过程的一个重要效应器是Twist ，它是一种调节中胚层分化的转录因子，但也是通过调节肿瘤细胞 EMT [  76  ]在癌症进展和转移中的重要参与者。刘等人。发现活化的 Twist 在肾结石患者肾脏的肾小管上皮细胞中强烈表达，而在正常肾脏中几乎没有发现 Twist 阳性染色 [  76  ]。相反，E-cadherin 的表达在肾结石患者的肾脏中受到显着抑制，这表明高 Twist 表达可能通过 E-cadherin 表达模式的失调诱导 EMT，并使肾结石患者易患肾纤维化 [  76 ]。在结石诱导的肾纤维化中发现的 Twist 和 E-钙粘蛋白之间的这种负相关性也在 GU 癌症中检测到，包括膀胱癌和前列腺癌，以及肾细胞癌 [  77  ,  78  ]。 去：

不同疾病的生化途径趋同

有几种潜在的机制，异常信号通路不仅可能导致肾结石的进展，还可能导致肾癌的进展，并有助于其进展。研究发现 bikunin，一种在人羊水和尿液中发现的 Kunitz 型蛋白酶抑制剂，对抑制结石形成很重要。在近端小管和 Henle 环附近的细降段中发现，bikunin 可能有助于调节小管内的晶体粘附和保留，以防止结石形成 [  79  ,  80  ]。除了抗结石特性外，bikunin 还被发现在人类肿瘤细胞中表现出抗炎和抗转移功能 [  81 ]。肾细胞中 bikunin mRNA 水平降低被认为是肾癌预后不良的标志物 [  82  ]。因此，bikunin 的失调和这种蛋白酶的潜在减少可能会增加发生肾结石肿瘤进展的可能性，尽管需要进一步研究来证实这一假设。 其他调查研究集中在 hepsin，一种肾内皮细胞中的跨膜丝氨酸蛋白酶，以及以前在包括前列腺癌在内的几种癌症中研究的有希望的治疗靶点 [  83  ]。Hepsin 通过破坏上皮细胞和影响细胞增殖、EMT 表型相互转换（到间充质-上皮-转化，MET）转移、炎症级联和酪氨酸激酶信号通路表现出致癌特性 [  84  ]。这种蛋白酶还参与尿液中尿调节素的释放和聚合[  85 ]。Uromodulin 通过 TRPV5/6 通道的活性降低管腔钙浓度和增加远端曲小管中钙的重吸收，从而在预防肾结石形成中发挥作用 [  86  ]。Hepsin 抑制剂对于增加肾小管中尿调节素的量以减少钙矿化非常重要。目前正在开发小分子 hepsin 抑制剂，这些抑制剂在研究的早期阶段显示出前景，不仅可以最大限度地减少结石形成，还可以减少前列腺癌的进展 [  83  ]。 其他研究目标是肾钙素亚型，一种由近端小管产生的酸性糖蛋白，存在于尿液中，也是肾结石形成的抑制剂。肾钙素蛋白质结构的改变可能会导致结石形成 [  87  ]。与对照组相比，这种糖蛋白在 RCC 患者中的差异表达表明，在 RCC 患者中源自原发性肿瘤细胞的肾钙素表达增加，并且肾钙素水平随着疾病进展而增加[  88-90  ] 。大多数患者在肾切除术后也恢复到正常水平的肾钙素 [  88  ,  90 ]。肾钙素与肿瘤行为的功能关系尚未确定。由于其对肾结石形成的影响，异常的肾钙素信号传导、肾结石形成和肾肿瘤的进展之间似乎存在关系。 除了在肾小管中发现的这些蛋白质外，还发现 Mucin-1 (MUC1) 中的特定基因突变会导致肾小管间质性肾病和肾结石。聂等。发现MUC1通过半乳糖凝集素3与肾钙通道TRPV5的N-聚糖形成晶格。这会削弱 TRPV5 内吞作用，从而上调尿钙通道的重吸收活性，最终增加钙结石形成的发生率 [  91  ]。除了增加尿路结石的形成外，已发现通过与 galectin-3 结合的 MUC1 修饰可通过肿瘤细胞表面的 MUC1 聚集显着增加癌症进展和转移 [  92  ,  93 ]。因此，已发现 bikunin、hepsin、nephrocalcin 和 MUC1 活性水平的异常变化会增加肾结石的形成，但也会在肿瘤进展和转移中发挥作用。 图1 ）。必须进一步研究这些蛋白质，以便更好地了解它们对致癌作用的功能贡献以及它们对未来药物发现的治疗靶向价值。

图1  参与结石形成和癌症进展的细胞机制的总结。近端肾小管产生糖蛋白肾钙素，对其的改变可以逆转其抑制作用，使人更容易形成结石，并增加其在原发性 RCC 肿瘤细胞中的产生[  87-90  ] 。Bikunin 存在于近端小管和 Henle 环附近的降段，通常抑制结石形成，并具有人体肿瘤细胞的抗炎和抗转移功能 [  79  -  81 ]; 因此，它的失调会导致结石形成和癌症进展。跨膜丝氨酸蛋白酶 hepsin 在肾内皮细胞中产生并诱导尿液中尿调节素的释放，从而通过诱导 TRPV5/6 通道增加远端曲小管对钙的重吸收，同时也影响前列腺癌的进展，但机制尚不明确完全理解 [  85  ,  86  ]。最后，MUC1基因突变的产物与galactin-3相互作用，与肾钙通道TRPV5的N-聚糖形成晶格，削弱通道的内吞作用，增加钙的重吸收，同时通过MUC1聚集增加肾癌的进展和转移。在肿瘤细胞表面 。 早期的研究建立了额外的生化模式，这可能表明某些促进结石的蛋白质实际上可能会抑制肿瘤的形成。在比较草酸钙肾结石患者肾乳头组织Randall斑块中基质G1a（MGP）和骨形态发生蛋白2（BMP-2）的表达水平时，一项对30个样本的研究发现，BMP-2的表达增加而草酸钙结石患者肾乳头组织中 MGP 的表达降低 [  94  ]。该研究表明，BMP-2 促进成骨反应或异位钙化。虽然 BMP-2 诱导骨形成，但该蛋白质还抑制肿瘤起始能力，并可能通过靶向富含癌症干细胞的群体为 RCC 治疗提供有益的策略。

细胞外囊泡在两种泌尿系统疾病发病机制中的作用

细胞外膜囊泡 (EV) 或“外泌体”的作用在讨论结石形成和潜在癌症进展方面非常重要。肿瘤细胞生成的微泡（TCMVs）是一种外泌体，对于肾癌肿瘤微环境中的细胞相互作用非常重要[  96  ]。这些外泌体促进癌细胞生长、逃避宿主免疫和宿主免疫抑制、组织侵袭和诱导表皮-间质转化 (EMT) 转移 [  97  ]。TCMV 通过激活局部凝血功能来帮助细胞侵入血流，使肿瘤细胞粘附在血管内皮上并促进粘附部位的组织侵入 [  98 ]。随后，为了激活异位侵袭部位的新血管生成，肿瘤细胞释放富含上皮生长因子受体 (EGFR)、转录因子和发育性内皮基因座 1 蛋白的 MV [  99  ,  100  ]。释放的外泌体随后与局部内皮细胞融合，刺激血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达和释放，从而刺激血管生成 [  99 ]。在免疫逃逸方面，肾癌细胞分泌的外泌体可通过激活半胱天冬酶途径诱导免疫反应，触发活化的T淋巴细胞凋亡。这些囊泡还可以降低自然杀伤细胞的细胞毒性，减少IL-2、IL-6、IL-10和IFN-γ的产生，进一步下调宿主免疫反应，促进肾癌的发展。 101  ]。具体而言，发现来自透明细胞 RCC (ccRCC) 患者的原发性 RCC 细胞和 RCC 细胞系的外泌体具有增加的 TGF-β1 水平，这进一步介导了自然杀伤细胞功能障碍 [  102  ]。

尿外泌体的功能主要取决于它们所含的蛋白质、RNA和DNA。这些囊泡对肾单位的每个部分都是细胞特异性的，这使得外泌体成为肾脏和泌尿道疾病（尤其是癌症）有价值的尿液生物标志物的潜在来源[ 103 ]。一项探索来自 RCC 患者的尿外泌体的研究发现基质金属蛋白酶 9、铜蓝蛋白、podocalyxin、Dickkopf 相关蛋白 4 和碳酸酐酶 IX 增加，而 AQP-1、细胞外基质金属蛋白酶诱导、脑啡肽酶、二肽酶 1 和 syntenin -1 在这些外泌体中减少 [ 104 ]。然而，RCC 中的大多数外泌体生物标志物研究都集中在 miRNA 以区分 RCC [ 105]。据报道，CD103 阳性外泌体可作为转移性 ccRCC 的生物标志物 [ 106 ]。我们还必须考虑最近在理解外泌体在结石形成中的作用方面取得的进展。体外研究表明，肾刷状缘膜囊泡可诱导草酸钙结石结晶 [ 107 , 108 ]。在没有膜囊泡的情况下，在尿液在肾小管中扩散的时间内，任何模拟肾单位部分的人工溶液都没有结晶。结晶和结石形成的最高速率是在集合管中，这种成核取决于刷状缘膜囊泡 [ 108 ]。

对暴露于 CaOx 一水合物 (COM) 晶体 [ 109 ]后巨噬细胞衍生的外泌体蛋白质组变化的功能分析表明，来自 COM 暴露的巨噬细胞的外泌体在参与免疫调节（即 T 细胞活化）的蛋白质水平上发生了变化和体内平衡、Fcg 受体介导的吞噬作用、IFN-γ 调节和细胞迁移 [ 109 , 110]。功能测定显示，来自暴露于 COM 的巨噬细胞的外泌体中 IL-1b（炎症小体激活的标志物）的产生增加。此外，这些外泌体激活了炎症细胞的多种功能，包括单核细胞、巨噬细胞和 T 细胞。该数据表明，巨噬细胞衍生的外泌体至少部分参与了肾结石发病机制中常见的免疫过程和炎症级联反应 [ 105 , 109 ]。除了炎症小体激活外，一种无标记、无凝胶、定量蛋白质组学方法鉴定了 26 种蛋白质，与来自未处理巨噬细胞的其他对照外泌体相比，这些蛋白质在来自暴露于 COM 的巨噬细胞的外泌体中的水平发生显着变化 [ 110]。这些水平显着改变的蛋白质参与细胞骨架和肌动蛋白结合、钙结合、应激反应、转录调节、免疫反应和细胞外基质 (ECM) 分解 [ 110 ]。

巨噬细胞衍生的外泌体在由肾间质中的 COM 晶体诱导的肾结石疾病的炎症级联中的潜在作用变得至关重要，这一点得到了证据的支持 [ 105 ]。更好地理解巨噬细胞衍生的外泌体对结石形成的贡献，将导致开发结石形成者的新生物标志物特征。对 960 种蛋白质的蛋白质组学分析比较了三名肾结石患者和三名年龄/性别匹配的健康对照的尿外泌体的蛋白质组成，结果显示失调的炎症蛋白在钙结合中起作用[ 111]。具体而言，钙颗粒蛋白（S100A8、A100A9、A100A12）在尿外泌体中富集，但在肾结石患者的尿液中不富集，这表明尿外泌体 S100 蛋白可能为肾结石提供潜在的生物标志物 [ 111 ]。虽然这些信息对于了解肾结石的发病机制很重要，但外泌体对癌症进展和结石形成的贡献存在明显差异。有人可能会争辩说，免疫反应的失调可能会改变那些患有结石的人的癌症进展倾向，尽管这一潜在的假设有待探索。

潜在的遗传联系

遗传对结石形成的影响已被广泛研究。双胞胎研究估计肾结石和高尿钙症的遗传率为 45%-57% [ 112 - 114 ]。根据全基因组和候选基因研究，有几个基因和分子途径有助于结石形成 [ 115 ]。这些遗传学研究揭示了以下因素在肾结石的易感性中起重要作用：转运蛋白和通道；离子、质子和氨基酸；钙敏感受体（G 蛋白偶联受体）信号通路；以及维生素 D、草酸盐、半胱氨酸、嘌呤和尿酸的代谢途径 [ 115 ]。

特别是，调查工作导致了可能增加肾结石风险的特定基因型的鉴定。例如，反义 lncRNA MIS-AS外显子中的单核苷酸多态性 (SNP) rs755622和MIF的启动子可能会影响 mRNA 形成的稳定性和剪接过程，并与肾脏疾病风险有关 [ 116 ]。一项针对中国人群中 480 名参与者的病例对照研究发现，与 CG 基因型相比，rs755622 CG 和 CC 基因型的肾结石风险显着增加（调整后的 OR 1.65，P = 0.016）[ 117 ]。这种增加风险的拟议机制是MIF-AS的异常功能通过修改其折叠结构以及MIF启动子的异常甲基化，尽管确切的表型影响仍在研究中 [ 117 ]。对来自西班牙人群的 18 个人的 380 个多态性微卫星标记进行单独搜索，发现了常染色体显性肾结石的新基因位点 (NPL1)。该基因座位于染色体 9q33.2-q34.2 上。两个重组事件将 D9S1850 定义为着丝粒侧翼标记，D9S1818 定义为端粒侧翼标记，将 NPL1 基因座限制在 14 Mb 区间 [ 118 ]。这些只是为揭示遗传对肾结石的影响而进行的广泛研究的一个样本 [ 115 ]。

其他人试图揭示泌尿系结石和癌症发展之间的潜在遗传联系。海明基等人。从家庭组织的住院和门诊记录中识别出尿石症患者，并将这些信息与国家癌症数据联系起来[ 119 ]。该研究对父母被诊断患有尿石症时的后代癌症病例和父母被诊断患有癌症时的尿石症病例进行了分层。没有显着的遗传支持将尿石症和癌症风险联系起来。然而，研究人员发现膀胱尿石症与前列腺癌之间的关联较弱，而输尿管和膀胱尿石症与唾液腺癌相关，尽管其潜在机制知之甚少 [ 119]。尽管关于结石形成和癌症进展之间的遗传联系的证据有限，但重要的是要更好地了解肾结石的基因组和分子景观，以便进一步调查那些更容易形成结石并且天生可能更多的人有致癌风险，如本综述所述。

代谢健康对结石形成和癌症风险的贡献

还有其他医学原因可以解释肾结石与尿路癌之间的关联（表格1）。某些合并症，如肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常和代谢综合征与肾癌风险增加有关 [ 120 , 121 ] 并且也已被证明是肾结石形成的易感因素[ 122-124 ]。SNP rs755622 的有害影响在年龄 > 46、BMI > 24、高血压、吸烟史和饮酒史的患者亚组中更为明显 [ 117]，这表明某些人口统计学和合并症特征可能会对那些已经在遗传上易于形成结石的人产生混淆影响。驱动肿瘤发展和结石形成的病理生理学的多种潜在机制可能会趋于一致。因此，解决肾结石和癌症临床发病率中生物学联系和重叠功能信号通路中潜在的混杂变量至关重要。

表格1

肾结石形成和尿路癌风险的共同因素

SIR：标准间隔比；CI：置信区间；RR：相对风险；或：优势比；HR：危险比；RCC：肾细胞癌；TCC：移行细胞癌；HTN：高血压。

*这些研究表明，较高的饮酒量可降低结石形成和肾癌风险；然而，其他研究中的证据却与之相矛盾，这种关系必须进一步探索。

结石的形成与“代谢综合征”之间可能存在相互关系，此处将其定义为多种心血管危险因素的共同发生，例如胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常和高血压 [ 125 ]。已发现代谢综合征患者患尿路结石的几率增加 [ 126 , 127 ]，尽管患有结石的患者似乎也有较高的代谢综合征发病率，因为饮食、生活方式和其他医疗条件容易使人患上尿路结石。发育中的结石也可能与导致代谢综合征的结石重叠 [ 128 , 129 ]。

代谢综合征已被确定为肾结石形成的一个因素，它通过导致近曲小管中的氨生成受损，从而导致酸性尿液和尿酸结石 [ 130 , 131 ]。它也被认为是恶性肿瘤的强大驱动力 [ 132 , 133 ]。前列腺肿瘤的发生已被证明与代谢综合征有关，人们提倡改变生活方式，包括饮食和运动，作为初级预防甚至减轻疾病进展的一种手段 [ 134 , 135]。最近的一项系统评价支持这种相互作用是双向的，前列腺癌及其固有治疗（通常涉及全身性雄激素剥夺治疗）会导致代谢综合征 [ 136 ]。肾细胞癌 (RCC) 和代谢综合征之间的相互作用是肥胖和肿瘤发生的矛盾效应的一个有趣的案例研究 [ 137 ]。虽然代谢综合征和中心性肥胖增加已被证明会增加 RCC 的风险，但与没有代谢综合征的个体的 RCC 相比，疾病的严重程度通常较低。假设这是由于作为致癌介质的脂肪细胞增加的炎症环境和细胞因子产生而发生的。

在糖尿病患者中经常观察到尿酸结石和草酸钙结石，结石形成的潜在病理生理学被认为与胰岛素抵抗、结石性尿谱和饮食因素有关 [ 122 ]。胰岛素通常会增加肾脏对钙的排泄分数，这表明胰岛素抵抗会导致钙排泄增加和随后的钙结石形成 [ 138 ]。还发现胰岛素抵抗通过减少肾氨生成和尿铵排泄来改变肾小管的酸碱代谢，导致尿 pH 值降低，为尿酸和混合尿酸盐-草酸钙结石形成提供更有利的环境 [ 139 , 140]。较高的尿糖水平会增加尿路感染的发生率，进一步导致结石形成 [ 141 ]。最后，肥胖还与致岩石物质的营养摄入过多有关，例如钙、草酸盐、钠和动物蛋白的副产品 [ 124 ]。虽然肥胖管理的广泛干预措施是胃旁路手术（特别是 Roux-en-Y），但由于肠肝胆汁循环受干扰引起的“肠道高草酸尿症”，该手术会增加结石形成的风险。这会导致钙的损失，钙与脂肪酸结合，而不是通常与排泄的饮食草酸盐结合 [ 124 , 142]。相反，高草酸尿症和结石形成与限制性管理技术无关，例如袖状胃切除术和可调节的束带。因此，人们不仅必须考虑肥胖等易感疾病患者的结石形成风险，还必须考虑与这些患者的每种治疗方案相关的风险。

特别是肥胖是 RCC 公认的危险因素之一 [ 143 ]。包括多个队列和病例对照研究的荟萃分析发现肥胖与 RCC 之间存在一致的正相关关系 [ 143 ]。对 21 项队列研究（包括 15,444 名肥胖患者）进行的一项荟萃分析发现，与非肥胖患者相比，肥胖患者发生 RCC 的相对风险为 1.77，并且BMI 每增加1 kg/m 2的风险增加 4% [ 144 ] . 一个独立的研究小组发现了类似的结果，与非肥胖患者相比，BMI 至少为 35 的 RCC 风险增加了 71% [ 17]。此外，一项前瞻性研究发现 RCC (19.7%) 与非 RCC (12.8%) 患者的糖尿病发病率显着 [ 145 ]，其他研究发现糖尿病患者的癌症复发和转移率更高 [ 146 , 147 ]。肥胖和糖尿病影响肾癌发生的机制尚未得到充分探索，但被认为涉及胰岛素抵抗和某些生长因子，包括胰岛素样生长因子 (IGF-1)、性类固醇激素和脂联素等生化标志物。148 ]。

高血压是另一种据报道会增加肾结石和肾细胞癌发展风险的疾病。一项对意大利北部 280 名参与者进行的为期 8 年的前瞻性研究发现，与血压正常的患者相比，高血压患者的结石发作发生率显着增加（14% 对 3%）[ 149 ]，其中大多数形成钙-以结石为主，少数与尿酸结石有关。还发现高血压是结石形成复发的预测决定因素 [ 150 ]。这种关联有几种可能的解释，主要归因于高血压引起的高钙尿症 [ 151 ]。高血压患者尿钙排泄增加 [ 149] 可能部分是由于高血压引起的血管压力增加引起的原发性肾小管缺陷 [ 152 ]。或者，有效循环容量的扩大会减少近端小管和粗升袢中的钠重吸收，从而减少钙的重吸收并增加其排泄 [ 153 ]。最后，高膳食盐摄入量可通过增加尿钙和尿酸排泄同时减少柠檬酸盐（一种螯合剂钙）的排泄，通过体积扩张和结石形成来促进高血压[ 152 ]。

一项使用韩国国民健康保险系统数据的大型前瞻性研究发现，患有高血压的人患任何类型肾癌的风险更高，而患有高血压并使用药物的人比未服用任何药物的人患肾癌的风险更高 [ 154 ] ，尽管必须进一步探索可能增加肾癌风险的药物类型。即使在调整了抗高血压药物的使用后，肾癌的风险也会随着收缩压或舒张压的升高而显着增加，且呈剂量依赖关系 [ 154 ]。收缩压或舒张压每增加 10 mmHg 的风险被认为分别与肾癌风险增加 10% 和 22% 相关[ 155]。尽管肥胖和高血压之间存在高度相关性，但它们与肾癌风险的关联已被证明是相互独立的。肥胖和高血压患者的癌症风险高于仅患有其中一种疾病的人 [ 19 , 156 , 157 ]。高血压与肾细胞癌之间关联的生物学机制尚不清楚，但假设包括慢性肾缺氧和脂质过氧化以及活性氧的形成 [ 158 , 159 ]。

众所周知，吸烟是发生肾细胞癌的危险因素 [ 160 , 161 ]。研究表明，当前吸烟者发生 RCC 的风险增加 52%，而前吸烟者的风险增加 25% [ 162 ]。已发现这种关系是剂量依赖性的，吸烟时间越长，风险越大，当前吸烟者的 RCC 存活率越低[ 163-165 ]。据推测，吸烟会因一氧化碳暴露和吸烟相关疾病（如慢性阻塞性肺病）引起的慢性组织缺氧而增加癌症风险 [ 166]。此外，在使用苯并[α]芘二醇环氧化物（香烟烟雾的主要成分）治疗后，RCC 患者的外周血细胞中的染色体 3p 缺失（这是 RCC 遗传改变的常见位点）比对照组更常见[ 167 ]。

吸烟也可能导致结石形成，特别是作为钙尿石症发展的独立危险因素（OR 1.66；95% CI 1.11-2.50，P = 0.014）[ 168 ]。一项对三级医院结石门诊患者便利样本的调查研究表明，与没有肾结石病史的患者相比，患有肾结石的患者吸烟率更高（21% vs. 7%，P = 0.02） [ 169 ]。在生物学水平上，吸烟会增加加压素水平，从而通过其抗利尿特性导致尿流不畅和尿量减少，最终增加结石形成的风险 [ 170 ]。香烟还会提高镉的血浆浓度，这也可能增加结石形成的风险[171 ]。另一个潜在的功能联系是结石和癌症进展之间的潜在联系，吸烟会导致活性氧物质的释放以及随后对肾脏的氧化应激，发现这不仅会增加患肾癌的风险，还会增加尿路结石的风险 [ 158 , 161 ]。

饮酒作为癌症和结石形成的促成因素具有矛盾的作用。一项对 12 项前瞻性研究（包括 530,469 名女性和 229,575 名男性）的汇总分析表明，饮酒量较高（≥ 15 克/天）的人肾细胞癌风险估计降低了 28% [ 172 ]。在所有类型的酒精饮料中都观察到了这种反比关系，包括啤酒、葡萄酒和白酒 [ 172 ]。两项荟萃分析证实了这一点，表明与终生不饮酒相比，饮酒与发生 RCC 的风险降低相关（RR 0.85；95% CI 0.80-0.92），并且在调整吸烟、BMI 或高血压后没有改变[ 173 , 174]。在评估肾结石风险时也观察到了这些趋势。在中国嘉道理生物银行的一项大型前瞻性研究中，Wang 等人。得出的结论是，与不饮酒的消费者相比，每天饮酒 30-59.9 克的参与者患肾结石的风险较低（HR 0.79；95% CI 0.72-0.87）[ 175 ]。一项双胞胎研究还发现，过去 2 周内饮酒与肾结石风险降低有关（OR 2.7；95% CI 1.0-7.7）[ 176 ]。然而，终生饮酒习惯和饮酒与结石形成无关 [ 161 , 176]。其他独立调查发现，与从不饮酒者相比，曾饮酒者患尿路尿路上皮癌的风险增加（OR 1.23；95% CI 1.08-1.40；P = 0.001）[ 177 ]。因此，饮酒与癌症/结石风险之间的潜在关联需要进一步调查。

除了医疗条件和物质使用外，性别也可能在结石发展风险中发挥作用。荟萃分析数据发现，患有肾结石的男性患 RCC 的风险尤其高 [ 4 ]。一般来说，男性肾结石的患病率高于女性（分别为 10.6% 和 7.1%）[ 2 ]，这种趋势在肾癌（RCC 和 TCC）中也可见（RCC 在男性中的发病率是男性的两倍[2]）。 4 , 178 ]，TCC 是常见的三倍 [ 179]）。潜在的病理生理学尚不清楚，尽管有人提出男性可能更多地暴露于可能增加其患肾癌风险的饮食或环境因素。虽然这概括了性别习惯，但男性比女性更可能是吸烟者，这是肾结石和癌症发展的潜在风险因素 [ 180 , 181 ]。男性可能有不同的饮食习惯，更多的致石和致癌食物会增加他们患结石和癌症的风险 [ 182]。正如本综述中所讨论的，结石可能通过多种分子机制导致恶性肿瘤的发展。尽管如此，认识到某些人口统计学特征和合并症特征可能使一个人更容易同时发展为结石和癌症，这一点也至关重要，这超越了任何病理关联。

去：

结论和未来方向

从临床角度来看，肾结石疾病可能是由于肾梗阻而阻碍肿瘤治疗的障碍。结石可能会卡在输尿管中并阻碍尿液从肾脏流出，从而导致肾功能受损 [ 183 ]。鉴于许多化疗药物可通过肾脏清除，肾功能受损会妨碍化疗的安全给药，从而导致肿瘤护理中断和延误。更复杂的问题是阻塞结石上游的停滞尿液容易感染，这对免疫功能低下的化疗患者尤其危险。肾结石病在普通人群中极为常见，在美国成年人中的患病率为 8.8% [ 2] 使并发肾结石和恶性肿瘤成为泌尿外科实践中常见的情况。在这种情况下，重要的是通过输尿管支架置入术或对有问题的结石进行碎石术来及时畅通受累的肾脏单位。此外，化学疗法本身可能是致石的，因为在治疗肾癌和膀胱癌时由化学治疗性抗肿瘤剂诱导的细胞凋亡驱动的治疗反应会导致细胞内内容物（例如尿酸）溢出到循环中。此类物质的积聚继发性或快速细胞死亡会导致几种不良生理后遗症，统称为肿瘤溶解综合征 [ 184]。肿瘤溶解症状的典型表现症状之一是继发于尿酸肾结石的肾梗阻，导致细胞死亡后释放大量尿酸 [ 184 ]。

鉴于临床情况的复杂性，人们还必须考虑潜在的环境因素和遗传因素的混合，以及可能导致这两种疾病的机械因素，如尿瘀和慢性炎症。来自细胞和分子研究的证据支持巨噬细胞衍生的外泌体在由肾间质中的 COM 晶体诱导的肾结石疾病的炎症级联中的潜在作用。我们认识到本综述的局限性，主要涉及对结石形成与癌症发展之间关联的有限循证理解。成像定义的方法对于检测这两种情况至关重要，然而，对代谢综合征病理生理学的研究正在成为理解结石形成（尤其是尿酸结石）与尿路癌发展之间关系的工具。正在进行的技术驱动研究，探索上输尿管结石和癌症的共同生物力学途径，特别是在炎症标志物和钙重吸收失调的背景下，将为推进我们对该领域的了解提供有价值的见解。我们认为，将结石形成和肿瘤发生联系起来的机制是多因素的，而且变化很大，主要取决于癌症的类型和结石的类型。虽然我们将每位患者视为个体，

Abbreviations

ADT

androgen deprivation therapy

BMI

body mass index

BMP-2

bone morphogenetic protein 2

ccRCC

clear cell renal cell carcinoma

CDC

Center for Disease Control

CI

confidence interval

COM

calcium oxalate monohydrate

ECM

extracellular matrix

EGFR

epithelial growth factor receptor

EMT

epithelial-mesenchymal transition

EV

extracellular membrane vesicle

HIFU

high intensity focused ultrasound

IGF

insulin-like growth factor

MCP-1

monocytes chemoattractant protein-1

MGP

matrix G1a

MPO-A

myeloperoxidase chain A

MUC1

Mucin-1

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

OR

odds ratio

PARP

Poly (ADP-ribose) polymerase

RCC

renal cell carcinoma

RNU

radical nephroureterectomy

RR

relative risk ratio

SCC

squamous cell carcinoma

SIR

standardized incidence ratio

SNP

single nucleotide polymorphism

TCC

transitional cell carcinoma

TCMV

tumor cell-generated microvesicle

TRVP

transient receptor potential vanilloid

UTUC

upper tract urothelial carcinoma

VEGF

vascular endothelial growth factor