ICU机械通气患者早期功能锻炼的疗效影响---发表于新英格兰杂志的最新研究

接受有创机械通气的患者通常会出现重症医学科(ICU) 获得性虚弱。早期积极康复锻炼可以减轻 ICU 获得性虚弱，提高生存率并减少残疾。

方法

我们将 ICU 中接受有创机械通气的 750 名成年患者随机分配接受增加的早期康复锻炼（最小化镇静剂和每日物理治疗）或常规治疗（每个 ICU 通常提供的康复锻炼水平）。主要结果是患者在随机分组后 180 天存活和出院的天数。

结果

早期康复锻炼组患者存活和出院的中位天数为 143 天（四分位距，21 至 161），常规治疗组为 145 天（四分位距，51 至 164 天）（绝对差异） ，-2.0 天；95% 置信区间 [CI]，-10 至 6；P=0.62）。两组的平均（±SD）日主动康复锻炼持续时间分别为20.8±14.6分钟和8.8±9.0分钟（差异，每天12.0分钟；95% CI，10.4～13.6）。两组中共有 77% 的患者分别能够忍受 3 天和 5 天的中位间隔（差异，-2 天；95% CI，-3.4 至 -0.6）。到第 180 天，早期康复锻炼组 22.5% 的患者和常规治疗组 19.5% 的患者发生死亡（比值比1.15；95% CI，0.81 至 1.65）。在幸存者中，生活质量，两组的日常生活康复锻炼、残疾、认知功能和心理功能相似。早期康复锻炼组 7 例患者和常规治疗组 1 例患者报告了严重不良事件。早期康复锻炼组 371 名患者中的 34 名（9.2%）和常规治疗组 370 名患者中的 15 名（4.1%）报告了康复锻炼可能导致的不良事件（心律失常、血压改变和去饱和）组（P=0.005）。

结论

在 ICU 接受机械通气的成年人中，早期康复锻炼的增加并未导致患者存活和出院的天数显著高于常规水平康复锻炼的患者，干预与增加的不良事件有关。（由澳大利亚国家健康和医学研究委员会和新西兰健康研究委员会资助；TEAM ClinicalTrials.gov 编号，NCT03133377. 在新标签中打开）

全世界每年约有 1300 万至 2000 万人在重症医学科 (ICU) 接受治疗。ICU 获得性虚弱，定义为临床检测到的虚弱，除了危重疾病外没有合理的解释发生在大约 40% 的此类患者中并与死亡风险增加、住院时间延长和恢复受损有关。在ICU接受机械通气超过48小时的患者中，骨骼肌消耗迅速发生。虽然制动可能导致 ICU 获得性虚弱，但这种虚弱似乎是危重疾病病理生理学的一部分，而不仅仅是由于废用。它与肌丝组织破坏、肌质网损伤、电兴奋性降低和线粒体功能障碍有关。尽管一些数据表明，ICU 患者的早期康复锻炼可能会缩短住院时间并改善出院时的功能，早期康复锻炼存在许多障碍。此外，早期康复锻炼可能不足以防止 ICU 获得性虚弱影响患者的重要结果，并且可能与风险相关。ICU 中成人患者的疼痛、激动-镇静、谵妄、不动和睡眠障碍 (PADIS) 指南建议康复锻炼危重成人，但未就适当的时间或治疗方案提供建议。因此，我们进行了一项临床试验，称为早期康复锻炼和康复锻炼的机械通气成人治疗 (TEAM)，以检验早期康复锻炼会增加患者在第 180 天存活和出院的天数的假设：与接受机械通气的成年人在 ICU 中的通常康复锻炼水平相比。

方法

试验设计和监督

在这项国际、多中心、随机、对照试验中，我们评估早期康复锻炼（最小化镇静剂和日常物理治疗）或常规治疗（通常在每个 ICU 中提供的康复锻炼水平）对 ICU 中接受机械通气的成年人的影响，预计将在随机化后的日历日之后继续。在早期康复锻炼组中，高级物理治疗师领导干预并参与跨学科讨论和安全检查表的审查。该试验由澳大利亚国家健康和医学研究委员会和新西兰健康研究委员会资助。管理委员会设计了该试验，该试验得到澳大利亚和新西兰重症协会和爱尔兰重症试验小组的认可。一个独立的数据和安全监测委员会监督了该试验，并在 400 名患者达到 28 天的随访后审查了计划中的中期分析。没有提供商业支持。该方案在完成招募前报告，并得到了每个参与机构的伦理委员会的批准。从每位患者或法定代理人那里获得了登记的书面知情同意书，或同意继续和使用数据。如果患者在获得同意之前死亡，则如果当地法规允许并经伦理委员会批准，则将数据包括在内。作者都对文章的撰写和投稿发表的决定做出了贡献。他们还保证数据的准确性和完整性，以及试验对方案的忠实度。

患者

符合条件的患者是成年人（≥18 岁），预计在随机分组后的日历日之后在 ICU 接受机械通气，并且其状况足够稳定以使康复锻炼成为可能。关键的排除标准是住院前一个月对任何日常生活康复锻炼的依赖、卧床休息、急性原发性脑或脊髓损伤。补充附录中提供了纳入和排除标准的完整列表。如补充附录中所述，我们使用包括住院前残疾水平、年龄、疾病严重程度、诊断和虚弱在内的基线特征来定义亚组。

随机化和治疗

我们以 1:1 的比例随机分配患者，使用基于 Web 的集中界面接受早期康复锻炼或常规治疗。试验统计学家使用计算机生成的随机数生成分配序列，该随机数根据试验中心以可变块大小分层。我们遵循医学研究委员会评估复杂干预措施的指南21以及干预措施描述和复制模板。我们的干预（包括根据需要最小化镇静）是分层的，并在随机分组后开始进行每日物理治疗，可以在一个或多个疗程中提供。这些会议是单独定制的，以实现在开始日常治疗时被认为对患者安全的最高可能水平的康复锻炼。如果患者变得疲劳，则在降级到较低水平的康复锻炼之前，尽可能长时间地提供最高水平的康复锻炼，根据 ICU 康复锻炼量表测量。经过验证的量表从 0 到 10 对康复锻炼水平进行评级，0 表示没有康复锻炼，10 表示独立行走。被分配到常规治疗组的患者接受了通常在每个站点提供的康复锻炼水平。患者在随机分组后在 ICU 中接受试验治疗长达 28 天。在 ICU 中对康复锻炼进行盲法是不可能的；然而，不知道试验组分配的训练有素的工作人员确定了患者报告的结果，并且以盲法方式进行了统计分析。

结果

主要结果是患者在第 180 天存活并出院的天数。患者出院的时间定义为他们在家或在不健康的住所的治疗天数（即康复医院或疗养院）。在第 180 天之前死亡的患者被定义为存活零天并出院。关键的次要结局是 180 天的死亡率、从随机分组到第 28 天的无呼吸机天数和离开 ICU 的天数，以及患者报告的结局指标，包括第 180 天幸存者的生活质量和功能。我们定义了呼吸机- 自由天数为随机分组后前 28 天内无辅助呼吸的天数；到第 28 天的死亡被分配为零无呼吸机天数。无 ICU 天数的定义类似。我们使用 EuroQol Group 自我报告问卷 (EQ-5D-5L) 评估了与健康相关的生活质量，该问卷评估了康复锻炼能力、个人治疗、日常康复锻炼、疼痛或不适以及焦虑或抑郁，并对这些进行了分类分为五个等级，从没有问题到极端问题， EQ 效用得分，范围从 -0.6 到 1.0，其中 1.0 表示最佳健康状态。EQ 视觉模拟量表提供了从 0 到 100 的患者感知健康的全球评分，分数越高表明健康状况越好。日常生活中的独立康复锻炼是用 Barthel 日常生活康复锻炼 (ADL) 指数来衡量的，该指数对包括喂养、洗澡和穿衣在内的 10 项日常生活康复锻炼进行评分，从 0（依赖）到 100（独立）、和 Lawton Instrumental日常生活康复锻炼量表 (IADL)，对 8 项独立生活技能进行评分，包括购物、洗衣和家政，从 0（依赖）到 8（独立）。包含 12 项的世界卫生组织残疾评估表 (WHODAS 2.0) 测量移动性、自我保健、生活康复锻炼和参与的一般功能。它在 0 到 48 的范围内对每个项目进行了从 0（无困难）到 4（极度困难）的评分，分数越高代表残疾程度越高；该分数表示为最大残疾的百分比。预先设定的严重不良事件包括跌倒在地、心脏骤停、心室反应超过 150 bpm 的心房颤动、其他危险的心律失常、脉搏血氧饱和度低于 80% 超过 3 分钟以及计划外拔管或移除血管内导管导致紧急更换。如补充附录中所述，现场调查人员报告由康复锻炼引起的其他不良事件。

统计分析

统计分析计划在入组完成前上报。样本量基于试点研究中主要结果的标准差。我们确定，在考虑 15% 的通货膨胀以解释非参数分布35 % 和 5%后，750 名患者的入组将提供 90% 的功效来检测 7 天组间差异，两侧 alpha 为 0.05失访。主要结局分析是在意向治疗人群中进行的，意向治疗人群被定义为除撤回同意使用数据的患者外的所有已入组患者。主要结果和连续次要结果的组间差异使用中位数回归和集群稳健标准误差来计算站点；结果报告为具有 95% 置信区间的中位数差异。对主要结果的进一步分析包括评估跨分位数范围内的干预效果、有序逻辑回归和对缺失的敏感性。使用中值回归预先指定的亚组分析，异质性通过拟合治疗分配和亚组之间的相互作用来确定，结果报告在森林图中。根据统计分析计划，将二项式次要结果与使用逻辑回归进行比较，以得出具有集群稳健标准误差的优势比，报告的置信区间为 95%；然而，优势比可能高估了相对风险。使用 R 软件 4.0.2、37 版和SAS 统计软件 9.4 版（SAS Institute）进行分析。主要结果的统计显著性通过使用 alpha 为 0.05 的双边假设检验确定。由于次要结果中的多重比较没有校正，因此这些比较 P 值尚未报告，结果被认为是探索性的。在没有完整数据的情况下对所有结果进行多重插补。

患者的基本信息

从 2018 年 2 月 27 日到 2021 年 11 月 19 日，共有 6 个国家 49 家医院的 750 名患者被随机分配到早期康复锻炼组（372 名患者）或常规治疗组（378 名患者）（图 1）。早期康复锻炼组 1 名患者和常规治疗组 8 名患者撤回完全同意，其中早期康复锻炼组 371 人，常规治疗组 370 人。常规治疗组 3 名患者失访，5 名患者（早期康复锻炼组 2 名和常规治疗组 3 名）撤回对主要结局随访同意，但不同意使用的其他数据。因此，意向治疗人群中的 736 名患者中有 733 名（99.6%）可获得主要结局，早期康复锻炼组 369 人，常规治疗组 364 人。试验组在基线时具有相似的特征（表 1）。表6 描述了总体代表性。

根据治疗组的说法，重症病房的康复锻炼。

表2和图 2显示了根据治疗组的主动运动、站立和步行的康复锻炼里程碑。ICU 中每位患者康复锻炼平均 (±SD) 日持续时间在早期康复锻炼组为 20.8±14.6 分钟，在常规治疗组为 8.8±9.0 分钟（绝对差异，每天 12 分钟；95% 置信度区间 [CI]，10.4 至 13.6）。表 7 和图 1、2 和 3 中显示有关根据组的康复锻炼的其他详细信息。干预的依从性很高（图4）。早期康复锻炼组康复锻炼的主要障碍是符合方案，包括镇静、激动和生理不稳定。

主要结果、主要次要结果和不良事件。

第 180 天，早期康复锻炼组患者存活和出院的中位天数为 143 天（四分位距，21 至 161），常规组为 145 天（四分位距，51 至 164）。治疗组（绝对差异，-2 天；95% CI，-10 至 6；P=0.62）（表 3）。与主要分析结果一致的是完整病例分析、缺失敏感性分析、跨分位数和按国家评估干预效果估计，以及将主要结果作为有序分类变量的分析（表 8 至10 和图 5)。

次要结果

到第 180 天，早期康复锻炼组 369 名患者中有 83 名（22.5%）报告了死亡，常规治疗组 364 名患者中有 71 名（19.5%）报告了死亡（比值比1.15；95% CI，0.81 至 1.65 ）（表3和图6）。两组在第 28 天的无呼吸机天数和无 ICU 天数相似。计划的 180 天随访发生在随机分组后的中位 186 天（四分位距，182 至 194）。在 579 名幸存者中，对早期康复锻炼组 286 名患者和常规治疗组 293 名患者报告的结果进行了评估。两组中完成各项评估的患者数量和关于生活质量、日常生活康复锻炼和残疾的结果相似（表 11 和 12）。其他次要结局，包括 28 天死亡率以及认知和心理功能，也相似（表13）。

治疗措施和亚组分析的过程

两组的治疗过程措施（包括使用气管切开术、神经肌肉阻滞剂、糖皮质激素、新的肾脏替代疗法、重新插管和不使用血管加压药的天数）相似（表 14）。每日镇静评分如图 S7 所示，ICU 中每天谵妄患者的比例如图 8 所示。每日通气支持如图 9 所示。在任何预先指定的亚组中，没有证据表明早期康复锻炼对主要结局的影响存在异质性（图 10）。

安全结果

早期康复锻炼组 371 名患者中的 34 名（9.2%）和常规治疗组 370 名患者中的 15 名（4.1%）报告了可能由康复锻炼引起的不良事件（P=0.005）；心律失常、血压改变和氧饱和度下降是最常见的报告事件（表 3）。共报告了 8 起严重不良事件，其中早期康复锻炼组发生 7 起（5 例心律失常、去饱和发作和脑血管意外），常规治疗组发生 1 起（去饱和发作）（表15)。所有严重的不良事件都需要医疗干预。除脑血管意外导致持续单侧无力外，所有事件均得到解决。没有报告因跌倒地板、心脏骤停、计划外拔管或血管内导管拔除导致紧急更换的情况。

讨论

在这项涉及接受机械通气的成年人的国际随机对照试验中，早期康复锻炼组和常规治疗组的患者在 180 天时存活和出院的天数相似。在早期康复锻炼组中，不良事件和严重不良事件的报告更为常见。我们的研究结果与一项荟萃分析不一致，该荟萃分析显示 ICU 中积极康复锻炼，特别是在早期组，显著增加180 天时存活和出院的天数。然而，在这项荟萃分析中，对照组的康复锻炼强度和持续时间差异很大，这是难以在试验之间进行比较的因素。我们的试验避免了该荟萃分析中包含的研究的一些方法学缺陷，例如小样本量、单中心设计一些显示出潜在益处的早期康复锻炼随机对照试验侧重于除存活天数和出院天数以外的结果。在一项涉及在医疗 ICU 接受治疗的患者的试验中，早期康复锻炼并中断镇静可提高出院时的独立功能水平。在该试验中，常规治疗组的康复锻炼里程碑与我们的试验在相似的时间达到。然而，与之前的试验相比，该试验以低水平的康复锻炼开始康复锻炼，我们试图以尽可能高的康复锻炼水平开始康复锻炼患者。在一项涉及外科 ICU 患者的研究中，早期康复锻炼减少了在 ICU 的停留时间并增加了出院时的功能康复锻炼性。然而，与我们的试验一样，该试验中早期康复锻炼组的患者发生不良事件的风险增加。此外，由于早期康复锻炼组住院死亡率显著升高，对该研究在手术患者中的解释变得复杂。我们的研究结果与过去 6 年进行的三项随机对照试验的结果大体一致。在其中两项试验中，研究人员比较了 ICU 患者的强化物理治疗与常规治疗，并分别报告 1 个月和 6 个月时幸存者的身体机能没有组间差异。第三项试验比较了成人急性呼吸衰竭的标准化康复治疗与常规 ICU 治疗，结果显示两组之间的住院时间没有差异。我们的试验有一些局限性。与一些队列研究和之前一些试验的对照组相比，我们常规治疗组的患者得到了更高水平的康复锻炼。然而，我们的常规治疗组达到的康复锻炼水平与国际指南中概述的一致，与最近的多中心队列研究中的相似，并且与对照组相似以前的临床试验显示早期康复锻炼的好处。尽管我们试验中的从业者根据方案提供治疗，但影响常规治疗组治疗的实践变化可能发生在特定地点或国家。我们的方案规定，只要可行，常规治疗组的患者应接受干预组未参与早期康复锻炼的物理治疗人员的治疗，但我们没有记录是否发生这种情况。尽管康复锻炼的时间和持续时间各组之间存在差异，但镇静、激动和生理不稳定性等因素通常会阻碍康复锻炼。这意味着一些患者在 ICU 中没有积极康复锻炼。未康复锻炼的患者降低检测组间差异的统计能力。我们的方案没有规定 ICU 以外的康复细节，也没有要求在出院时评估功能。由于治疗分配是非盲法的，因此观察到早期康复锻炼的不良事件频率高于常规治疗受到监测偏倚的影响。相比之下，对于第 180 天患者报告的结果，我们使用了不知道试验组分配的集中评估员以避免偏倚。因为这些结果只能在幸存者之间进行比较，所以它们并不代表随机比较。一些与第 180 天患者报告结果相关的数据缺失。这些数据可能不是随机丢失的，因为结果更好（或更差）的患者可能更难联系或不太可能完成访谈。对于我们的主要结果，缺失数据很少见，我们的发现在一系列敏感性分析中是一致的。优势比可能会高估相对风险并被误解。早期调动重症患者需要临床专业知识、时间和资源。尽管我们使用安全检查表，与医疗团队跨学科讨论，并要求高级物理治疗师指导早期康复锻炼，但我们的试验表明，与我们试验中提供的额外早期康复锻炼相比，常规治疗更安全。因此，对于在 ICU 接受机械通气的成年人，与在 ICU 接受的常规康复锻炼水平相比，增加早期康复锻炼并不会影响他们存活和出院的天数。

---N Engl J Med 2022;387:1747-58. DOI: 10.1056/NEJMoa2209083

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