AASLD 2022灼见丨刘秀峰教授解读：肝细胞癌治疗--A+B篇

肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，我国肝癌每年新发病例占全球的一半左右。发病数多、死亡率高，是我国肝癌防治面临的主要挑战。“A+B”方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）改写了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局，为患者带来了新希望。

当地时间2022年11月4-8日，2022年美国肝病学会(AASLD)年会盛大召开。多项关于A+B的研究相继被报道，为A+B的临床应用再添新证据。肝胆相照平台特邀东部战区总医院秦淮医疗区刘秀峰教授对部分文章进行解读与分享，供临床医生参考。

在美国批准A+B方案治疗后uHCC患者现实世界的治疗模式

背景：IMbrave150（NCT03434379）的研究结果促成美国于2020年5月批准A+B方案用于不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的一线治疗。该研究描述了在A+B方案批准后，美国uHCC的真实治疗模式。

方法：这是一项回顾性观察研究，研究对象是全国电子健康记录（EHR）中的uHCC患者，这些患者于2020年或2021年开始一线系统治疗。研究总结了患者的特征和治疗模式，并使用Kaplan-Meier分析计算了终止治疗或死亡的时间（TTD）。

结果：在739例符合条件的uHCC患者中，一线治疗方案使用T+A的患者从2020年第一季度的7%增加到2020年第二季度的38%，到2021年第一季度已经增长至68%（图1）。

分母是指该季度开始一线治疗的患者人数。分子是在该季度开始进行系统治疗的患者人数。A+B方案于2020年5月29日获得批准。阴影条带代表95% CI。

与此同时，索拉非尼（SOR）和仑伐替尼（LEN）的使用比例分别从2020年第一季度的40%和37%下降到2021年第四季度的8%，而纳武利尤单抗（NIVO）的使用比例在研究期间稳定在11%。

与IMbrave150研究纳入的患者相比，临床实践中接受A+B治疗的患者中，非病毒性肝病比例（48% vs 30%）、体力状况更差（ECOG PS>1 19% vs 0%）和白蛋白-胆红素评分（ALBI）>1级的比例更高（71% vs 43%）。

在大多数评估亚组中，A+B的使用率较高，尽管与使用SOR、LEN或NIVO治疗的患者相比，使用A+B治疗的患者西班牙裔或拉丁裔（9% vs 14-17%）和西南部（11% vs 15-20%）较低。

接受NIVO治疗的患者出现美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）>1（39% vs 17-21%）或肝功能失代偿（腹水，49% vs 19-28%；肝性脑病，16% vs. 4-8%）的比例更高。

在中位6.9个月的随访中，A+B治疗方案的中位TTD为4.4（95%CI：3.9-5.8）个月，NIVO的中位TTD为3.2（1.4-4.6）个月，LEN的中位TTD为2.3（2.0-3.6个）月，SOR的中位TTD为2.3（1.4-3.1）个月。

在21%接受二线治疗的患者中，常用的药物分别是LEN（20%）、A+B（16%）、NIVO（16%）和SOR（10%）。在15%接受一线A+B方案治疗的患者中，最常用的二线治疗方案是LEN（43%）、SOR（21%）和卡博替尼（9%）。

结论：尽管超过三分之一的患者接受其他替代方案，但A+B是目前大多数患者的一线治疗。A+B方案、LEN和SOR患者的基线特征相似，而使用NIVO患者的ECOG PS评分和肝功能更差。现实世界的治疗模式推荐A+B方案，即便ECOG PS评分和肝功能差于IMbrave150入组标准。

刘秀峰 教授

NCCN指南、AASLD指南优先推荐uHCC一线系统治疗方案为A+B，TKIs、NIVO可作为其他推荐或特殊情况的推荐，本项真实世界回顾性分析是对指南的呼应。在RWS和RCT之间架起一座桥梁是学术发展的重要路径，遵循指南、突破指南的方向不会变。IMbrave150结果自2019年11月23日ESMO Asia首次公布结果以后，相关的后续分析此起彼伏，为HCC系统治疗提供了诸多参考。真实世界需要解决的关键问题是ECOG PS评分和肝功能更差的患者一线方案如何选择？A+B进展后如何开展二线系统治疗的临床研究？这些热点问题目前已经有诸多单中心、小样本的报道，但有待提供高级别循证医学证据，有待撬动指南！

Child-Pugh分级决定晚期HCC患者使用A+B治疗的预后：一项真实世界的经验

背景：A+B联合治疗已批准用于肝功能良好的不可切除HCC患者的一线治疗。然而，现实世界中大多数患者都处于肝癌晚期，限制了治疗的选择。因此，我们旨在评估A+B方案在Child-pugh B/C级患者中的安全性和有效性。

方法：这项回顾性研究纳入接受A+B治疗的晚期HCC患者。主要目的是评估不同Child-Pugh分级患者的总生存率。次要目的是评估无进展生存期（PFS）和治疗导致的不良事件。采用改良的实体肿瘤反应评价标准（mRECIST）评估疗效，失访的患者作为事件终点。

结果：共39例患者（年龄：59.77±10.53岁；男性：84.61%；非酒精性脂肪性肝炎：59%；Child-Pugh A级：30.8%、Child-Pugh B级：53.8%、Child-Pugh C级15.4%；甲胎蛋白>400 ng/ml：51.3%）接受免疫治疗。

大多数患者巴塞罗那分期（BCLC）为C期（66.7%），其次是BCLC-D期（18%）和BCLC-B期（15.4%）。患者平均接受了3个（1-12）个周期的A+B治疗。每例患者均接受阿替利珠单抗1200mg（固定剂量）治疗，贝伐珠单抗的中位剂量为800（500-1200）mg。15%（6/39）的患者在免疫治疗前接受了内镜下食管静脉曲张套扎。3例患者曾接受过肝癌局部治疗（TARE2例和TACE1例）。

中位随访7（1-36）个月后，10.25%（95%CI：2.86-24.22）患者获得CR；25.6%（95%CI：13.03-42.12）患者获得PR；15.4%（95%CI：5.86-30.52）患者SD，48.7%（95%CI：32.41-65.22）患者PD。共有56.4%的患者死亡，Child-Pugh分级高的患者死亡率更高（Child-Pugh A级：25%，Child-Pugh B级：62%，Child-Pugh C级：100%；P=0.008）。

在Kaplan Meier分析中，队列的中位PFS和总生存期分别为7个月（95%CI：4.84-9.15）和9个月（95%CI：2.95-15.04）。在亚组分析中，中位PFS和总生存期在Child-Pugh A级中最高，其次是Child-Pugh B级。1例患者（Child-Pugh B级）在免疫治疗后接受了切除手术。

Child-Pugh A级、 B级、C级患者的不良事件发生率分别为41.7%、38.1%、83.3%（P=0.13）。8例患者因不良事件（1例静脉曲张出血和7例进行性肝功能衰竭）终止治疗。Child-Pugh A级、 B级、C级患者出现肝功能衰竭比例分别为16.67%、14.28%和50%（P=0.14）。

结论：Child-Pugh分级决定了使用A+B方案治疗的晚期HCC患者的预后。

刘秀峰 教授

印度同道的本项真实世界研究拟考察Child-Pugh分级对A+B治疗的预后影响。摘要中未展示患者的基线特征，但从提供的信息推算：年龄偏大、6例治疗前接受了曲张静脉套扎、3例接受了肝脏局部治疗（LRT），B级以上的患者27例（包括6例C级），同时NASH相关HCC占比近60%（有点奇怪）。

如果横向比较前一项美国学者真实世界的研究，笔者突然感觉到一丝寒意，不敢贸然喊出“遵循指南、突破指南”的口号，毕竟印度的B级患者2/3和C级患者的全部都不在了。还是按指南执行吧，至少B7的标准！

血浆IP-10 / CXCL10水平

在A+B治疗uHCC患者中的意义

背景： A+B方案治疗uHCC患者的疗效预测标志物尚不明确，干扰素（IFN-γ）被认为是A+B治疗方案的重要作用靶点之一，本研究聚焦血浆趋化因子IFN-γ诱导蛋白10（IP-10 / CXCL10）水平与疗效之间的关系。

方法：对27例A+B方案治疗uHCC患者在给药前、用药后3-7天、3周、6周以及初步评估疗效时测定血浆IP-10水平。使用冻存的患者血浆样本和ELISA试剂盒测定IP-10水平。给药后8-12周，通过CT/MRI首次进行疗效评估。

结果：患者的年龄为72（44-88）岁， BCLC B/C期为14/13例。首次疗效结果为PR 8例、SD 8例、PD 7例。PR组的基线IP-10水平高于SD组和PD组（111 vs. 59 vs. 55 pg/ml，P=0.15）。

给药6周后/基线IP-10比值在PR、SD、PD组分别为0.68、1.2、1.9（P=0.047）。治疗效果好的组别比值下降，治疗效果差的组别比值增加。

治疗6周/基线IP-10比值＞1.8的患者出现PD的可能性高出45%，比值＜1.8的患者无PD（p = 0.028）。

给药8-12周（首次评估）/基线IP-10比值在PR、SD 、PD组分别为0.065、0.91、1.9（P=0.014），在治疗效果好的组别比值下降，治疗效果差的组别比值增加。

结论：A+B方案治疗后血浆IP-10水平升高，治疗6~12周后，治疗效果好的患者血浆IP-10水平下降，治疗效果差的患者血浆IP-10水平升高。IP-10水平的动态变化可能是反映疗效的生物标志物。

刘秀峰 教授

IMbrave150研究刚刚公布了A+B疗效预测的关键因子，并强调抗VEGF可能通过靶向血管生成、Treg增殖和髓样细胞炎症与抗PD-L1产生协同作用【Nat Med. 2022 Aug;28(8):1599-1611.】。日本学者的本项报道，为什么单点聚焦于IP-10/CXCL10？笔者有点好奇，于是开始恶补。

CXCL10，又名γ干扰素诱导蛋白10 (IP-10)，是一个分子量为8.7 kDa的蛋白，属于CXC趋化因子家族。多种细胞类型包括单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞在响应IFN-γ时可分泌IP-10。IP-10具有多种作用功能，如趋化单核/巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞，促进T细胞粘附到内皮细胞，抑制骨髓集落形成及抑制血管生成等。这样一来，问题似乎逐渐变得清晰，IP-10参与了免疫调节的关键步骤。

日本同行设计的动态监测考察方案值得称道，并且给出了首次评估/基线IP-10比值的疗效预测参考值。笔者困惑的是，基线IP-10高者疗效好，治疗后降低者（比值下降）疗效好，似乎有点矛盾。治疗后IP-10降低，IFN-γ分泌减少，有利于长期生存吗？恕我冒犯，我还是倾向IMbrave150的结论。

专家简介

刘秀峰教授

东部战区总医院秦淮医疗区肿瘤科副主任/主任医师

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会秘书

CSCO肝癌专家委员会副主任委员兼秘书长

CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会常务委员

中国肝癌精准治疗联盟专家委员会常务委员

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