【骨麻征途】椎间孔镜麻醉的有效方法：一项偏性掷币设计的单中心双盲研究

编译：蒋国伟； 点评：蒋鑫

海军军医大学附属长征医院   

随着现代显微外科的发展，经皮椎间孔镜下髓核摘除术（PELD）已逐渐用于腰椎间盘突出症的治疗。起初PELD常用麻醉方式是局麻和全麻，但是局麻和全麻都不能同时兼顾良好的镇痛和神经根损伤时患者及时的反馈。考虑到这两个方面，低浓度罗哌卡因的硬膜外麻醉或许是可行的办法，也是目前最多见的研究。本期为大家带来浙大一附院团队发表在《Drug Design, Development and Therapy》的一项偏性掷币设计的单中心双盲研究，该研究确定了浓度为0.294%的罗哌卡因在硬膜外麻醉下PELD中可保持最大触觉，允许轻度疼痛，在神经根被误触时患者能够及时反馈，避免神经损伤。

背景与方法

针对PELD的麻醉方式，局麻和全麻都不能同时兼顾神经根损伤时患者及时的反馈和良好的镇痛。有研究显示，30例接受局麻的患者中有6例存在难以忍受的疼痛同时15例对手术产生了恐惧；41例接受全麻的患者中术后出现2例（4.8%）一过性运动减退，3例（7.1%）下肢麻木，1例（2.4%）马尾综合征。

硬膜外麻醉的镇痛效果和神经损伤的反馈可以随局麻药的浓度调整而改变，研究表明，使用0.25%~0.375%的罗哌卡因可获得更好的镇痛效果，但仍有报道使用0.375%罗哌卡因硬膜外麻醉的患者术后存在神经损伤，这是因为运动反馈往往滞后于神经损伤——该浓度下的罗哌卡因保留患者的下肢运动功能的同时感觉纤维（包括痛觉和触觉）被完全阻滞，患者并不能在神经被误触时立即感知，所以能够保留触觉而阻滞痛觉才是避免神经损伤的更好选择。为了尽量减少术中神经损伤，应尽可能降低局麻药的浓度，以保留最大的触觉。

 该单中心双盲研究采用偏性掷币设计方法探索罗哌卡因硬膜外麻醉的EC90，EC90是指存在一个90%有效浓度允许患者术中存在轻度疼痛（VAS≤3分）时获得最大的触觉效能。

招募

 2020年4月至2020年10月在浙江省立同德医院接受PELD的患者。

入选标准：ASA分级Ⅰ~Ⅲ级，年龄18~80岁，择期行PELD。

排除标准：局麻药物过敏，硬膜外麻醉禁忌症，严重的系统性疾病，智力障碍或无法沟通。

退出标准：中途退出研究的患者；硬膜外穿刺误触神经根；出现全脊麻；硬膜外导管误入血管或蛛网膜下腔；硬膜外阻滞平面未覆盖手术部位；出现严重的药物过敏；出现局麻药中毒表现。

麻醉操作

所有患者术前常规禁食禁饮，不给予术前用药。从需要手术的椎间隙开始上数到第4个椎体间隙作为硬膜外穿刺点，导管向尾侧置入硬膜外3cm，确定导管无误入蛛网膜下腔、血管，单次给予12ml预设定浓度的盐酸罗哌卡因注射液，15min后测定麻醉平面。手术期间全程监测患者心电图、血压、心率和脉搏血氧饱和度，观察并记录患者术中的VAS。把VAS＞3分定义为阴性反应，VAS≤3分定义为阳性反应。对于术中任意时刻患者出现中重度疼痛（VAS＞3分），则给予羟考酮注射液4mg补救镇痛，每5min评分一次，如果VAS＞3分，追加羟考酮注射液2mg，直到疼痛评分≤3分，总量不超过10mg。如果患者出现呼吸遗忘，麻醉医生给予唤醒。术后由1位麻醉护士随访所有患者，记录疼痛、下肢肌力以及感觉异常。

双盲二阶段偏性掷币设计

给予每个患者的罗哌卡因浓度取决于前一个患者的反应。第一阶段(BCD Ⅰ)从低浓度开始，第一位患者使用罗哌卡因浓度为0.2%。如果前一位患者术中疼痛为阴性反应，下一例患者升高一个浓度单位（0.015%），直到出现第一位术中疼痛为阳性反应的患者。第二阶段(BCD Ⅱ)从第一位阳性反应患者开始，如果前一位患者是阴性反应，则该患者所用局麻药浓度増加一个单位；如果前一位患者是阳性反应，则该患者所用局麻药浓度进行偏性掷币随机(Γ=0.9)，有b=(1-Γ)/Γ=0.11的概率减小一个单位，有1-b=0.89的概率保持不变。偏性掷币随机由R统计软件生成。为了估计EC90，需要至少45个阳性反应。出现阳性反应的患者的同时按顺序打开44个标记有1或0（由BCD随机获得，1表示下一位患者使用的罗哌卡因浓度不变，而0表示降低0.015%）的信封，直到出现45位阳性反应的患者后终止研究。若患者退出，下一例患者浓度不变。每一例患者的硬膜外麻醉的罗哌卡因由研究者配制好交给麻醉医生，麻醉医生和患者以及随访护士均不清楚药物浓度。

统计分析

统计分析使用 R for Windows (R ver. 4.0.3)，作图使用GraphPad prism 8。连续性资料使用Shapiro-Wilk test检验正态性，符合正态分布的计量数据以均数和标准差(x ±s)表示，不符合正态分布的计量数据以中位数(M)和四分位间距(Q)表示；计数资料以百分数(%)表示。 BCD Ⅱ中获得包含N 个数据的浓度集,其中是第患者接受的罗哌卡因浓度。以及包含K个浓度水平，其中是患者接受的罗哌卡因浓度的第 k个水平。不同浓度水平对应的阳性率集，其中是浓度在水平的真实阳性率。采用保序回归的合并相邻违例者算法（PAVA）获得调整后的阳性率集 ，其中是浓度在水平的调整后阳性率。PAVA算法有、和，其中线性内插值己被证明比其它估计值更准确。如果, 则；如果, 则，,；如果，则。使用R软件编程，计算估计值。对进行样本量为N的可放回抽样，重复M=2000次获得 bootstrap样本。 对每个bootstrap样本进行保序回归, 得到阳性率集，其中是在第m个bootstrap样本中的调整后阳性率，并使用分位数法获得的95%CI。基于和的95%CI 的数据计算得到的95%CI。以上计算的步骤通过研究者编程好的R脚本来实现。

结果

共招募了60例患者，有2例患者在硬膜外穿刺过程中出现神经根被误触的表现（下肢触电样感觉或反射痛）而退出研究。

58例患者纳入研究（表1），平均年龄为57岁，女性占43.1%。所有患者的麻醉平面都能覆盖手术部位，术中没有出现麻醉并发症。

13例阴性反应患者中最大疼痛评分VAS=7分，所有患者经羟考酮补救镇痛后VAS≤3分，羟考酮最大使用量为6mg（表2）。其中有3例患者报告术中突然出现小腿疼痛，在术者调整器械位置后消失。

45例阳性患者有8例患者报告术中突然出现的小腿酸胀感或放射痛，有3例患者报告术中突然出现的腰背部的酸胀感；这些体征在术者调整器械位置后消失。手术结束后所有患者均能按指令活动双侧脚趾。在术后24小时随访中，除了1例患者出现了右侧下肢运动减退并在1周后的电话随访中报告恢复正常，其余患者均无下肢运动减退或感觉异常（表3）。

BCD Ⅱ获得55个数据的浓度集C（图1），以及5个浓度水平Ω={0.245%，0.26%，0.275%，0.29%，0.305%}，计算得各浓度水平的真实阳性率集P={50%，66.7%，75%，86.4%，100%}，经保序回归获得调整后阳性率集P*={50%，66.7%，75%，86.4%，100%}。虽然本研究获得的真实阳性率单调递增，可以不用保序回归即可得到调整后阳性率集P*=P；然而在计算95%CI的过程中，获取的bootstrap样本必然存在违例的真实阳性率，仍然需要PAVA进行调整。计算得到EC90的估计值=0.294%。浓度集C使用自举法获得2000个bootstrap样本，得到的95%CI为（0.271%，0.303%）。

图1 纵坐标右侧呈现了整个BCD过程的数据。绿色圆点 (●) 表示阴性反应，蓝色圆点(●) 表示阳性反应；红线 (━) 指示EC90的估计值及其95% CI。纵坐标左侧显示通过BCD 使病例集中在附近目标值，因此能够以较小样本量来有效估计EC90。

讨论

神经损伤是在PELD术中最担心发生的并发症。一项单中心的回顾性分析发现PELD的神经根损伤的发生率在1.2%（5/426），而另外一项研究的神经根损伤的发生率高达8.6%（30/233）。神经损伤给患者带来巨大的痛苦，因此避免神经损伤是患者迫切的需求。本研究认为存在一个罗哌卡因硬膜外麻醉的最低有效浓度（MEC），允许患者术中存在轻度疼痛并保留神经根的最大触觉，在神经根被误触时及时反馈给术者，从而避免神经损伤。

痛觉-触觉分离阻滞。既往的研究都集中在使用低浓度的罗哌卡因硬膜外麻醉获得感觉-运动分离，通过观察患者术中脚趾的运动来检测神经损伤。但是运动反馈往往发生在神经损伤之后，因此痛觉-触觉分离可能是更好的选择。痛觉-触觉分离阻滞在理论上是能够实现的。因为药效学认为，局麻药随着浓度的增加，其对神经纤维的阻滞作用逐渐增强，痛觉、触觉和运动功能逐渐减弱直至消失。感觉神经可以分为四类，分别是Aα、Aβ、Aδ以及C神经纤维；痛觉主要由直径较细的有髓Aδ纤维（2~6μm）以及无髓C纤维(0.3~3μm)传导，而触觉主要由直径较粗的有髓Aβ纤维(6~12μm)传导。不同的神经纤维对局麻药的易感性不同，Aδ纤维对局麻药的易感性强于Aβ纤维。因此痛觉往往在更低的局麻药浓度就开始被阻滞。

验证猜想。在研究开始之前，对6例PELD患者采用0.4%罗哌卡因硬膜外麻醉来验证这个猜想。术中神经根被术者有意识的轻触时6例患者都报告出现了小腿的酸胀感，因此使用合适的罗哌卡因浓度能够保留触觉。本研究中的5个局麻药浓度水平均低于0.4%，因此推测所有的患者均存在触觉。基于不伤害原则，没有要求术者开放切口后使用器械轻触神经根来确认是否所有的患者都存在触觉，但仍然有14例（24.1%）患者术中反馈神经根被误触的体征。

不同神经纤维的阻滞存在重叠。（图2）很难保留足够的触觉的同时完全阻滞痛觉。一般认为，轻度疼痛（VAS≤3分）是患者能够忍受的。因此术中VAS≤3分时的局麻药浓度是临床能够接受的最低浓度并获得最大的触觉。这个浓度就是椎间孔镜手术为了保留触觉而允许患者存在轻度疼痛的最低有效浓度。

图2  罗哌卡因阻滞不同神经纤维的量效曲线。当患者接受一个较低浓度罗哌卡因的硬膜外麻醉，阻滞痛觉纤维的效能 (point A) 较阻滞触觉纤维的效能 (point B)大，因此为获得足够的触觉，轻微的痛觉难以避免。MEC：最低有效浓度。

为何选用EC90？由于个体差异，患者个体的MEC无法估计，因此临床以人群的质反应曲线来衡量有效浓度。很多麻醉药物的研究把中值有效浓度EC50定义为最低有效浓度，然而更高分位数的浓度才符合临床需要。考虑到EC95或EC99所需要的浓度可能很高，将使触觉被阻滞，采用EC90作为MEC的估计值（图3）。统计学家建议使用偏性掷币设计计算VAS≤3分的EC90。

图3  罗哌卡因不同阻滞水平的响应曲线。EC90和EC95位于线性部分的交叉处或平台，从EC90提高到EC95或EC99，其药物浓度的增量将很大。可能在EC99，有很大一部分患者已经丧失了触觉（C点）。因此本研究将MEC定义在90%(靶概率Γ=0.9，即EC90)患者有效比较合理（A点）。

统计解释。通过保序回归计算得到硬膜外麻醉在椎间孔镜手术患者术中VAS≤3分的罗哌卡因的EC90为0.294%。即0.294%的罗哌卡因浓度能够使90%的患者术中VAS≤3分，能够满足临床的需求。然而这意味着仍然有10%的患者的术中VAS＞3分。麻醉医生可以使用静脉镇痛药来强化镇痛，使所有患者的疼痛进一步减轻甚至无痛。在13例阴性反应患者中，除3例患者（接受的罗哌卡因浓度分别为0.2%、0.215%和0.245%）需要6mg羟考酮补救镇痛外，其余患者仅需要4mg羟考酮。这提示如果患者采用0.294%的罗哌卡因硬膜外麻醉复合4mg羟考酮，轻度疼痛以下的患者将超过94.8%；如果复合6mg羟考酮，轻度疼痛以下的患者将达到100%。

骨麻征途的点评

经皮椎间孔镜下髓核摘除术（PELD）作为一种微创的治疗方式，患者接受度高，在国内很多医院也普遍开展。但因为术中需要患者及时的反馈神经根甚至是脊髓的触碰牵拉等，该类手术往往在局麻下完成，麻醉医生关注较少。但局部麻醉往往不能满足手术的需要，术中操作引起的反复神经根刺激，导致患者中重度疼痛。手术室内偶尔也能听到患者“撕心裂肺”的哭喊声，显然与目前舒适化医疗的目标相距甚远。

本期骨麻征途带来国内同行的一项研究，来自浙江省立同德医院的麻醉同道关注该临床痛点，采用硬膜外麻醉完成PELD，观察不同罗哌卡因浓度下患者痛觉、触觉和运动觉的表现。这项研究表明，在允许存在可耐受的轻度疼痛前提下，使用低浓度罗哌卡因的硬膜外麻醉，接受PELD手术的患者可以保持足够的触觉，以避免神经损伤。为了保留足够的触觉来避免椎间孔镜手术中神经根被损伤，采用硬膜外麻醉的患者被允许存在轻度疼痛的罗哌卡因的最低有效浓度是0.294%，其95%CI为（0.271%，0.303%）。

作者推荐0.3%浓度的罗哌卡因行硬膜外麻醉复合小剂量的阿片类药物（如羟考酮）静脉使用，用于椎间孔镜手术麻醉，该方法值得国内同道进行推广尝试。但尚需注意，腰椎间盘突出症患者是椎管内麻醉的相对禁忌，操作前应仔细阅片，研判硬膜外操作及置管节段是否存在椎管狭窄等，向患者交代风险知情同意后方可实施。

编译：蒋国伟  

点评：蒋鑫     

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