特发性高钙尿症

特发性高钙尿症

钙、草酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐的摩尔浓度以及尿液 pH 值主要决定 CaOx 和透钙磷石的 SS，而摩尔浓度反映了溶质排泄和尿流量之间的关系。与正常的钙排泄相比，在任何给定的尿流中，高钙尿都与更高水平的过饱和有关。特发性高钙尿症是家族性的 [ref]，在高达 50% 的特发性钙结石形成者中发现，并且通常相当严重，因此长期以来一直引起临床医生和科学家的关注56。草酸盐排泄的增加和柠檬酸盐排泄的减少在结石形成方面可能与高钙尿症同等重要，但本综述未讨论。

定义

虽然高钙尿症可导致肾结石，也可能导致骨矿物质流失和骨折57 ，但它本身并不是一种疾病，而是代表一个连续分布的上尾，类似于身高、体重或血压。

由于尿钙排泄是一个连续分布的变量，选择一个单一的截止点来定义“正常”水平是不理想的，甚至是不合理的。相反，与血压和体重相似，尿钙排泄应被视为分级危险因素，在做出治疗决定时应考虑个体患者的钙排泄率以及影响尿过饱和的其他因素。

流行病学研究的数据使不同水平的尿钙排泄与结石形成的相对风险相关58。对于两性，每日尿钙水平约为 200 mg 时，结石形成的相对风险比 > 1（即风险增加）的 95% 置信区间 (CI) 较低。因此，该值可以被认为是临床高钙尿症的下限和考虑旨在降低尿钙排泄的治疗措施的阈值。当然，作为一个分级风险因素，将尿钙水平降低至 <200 mg 可能适合某些患者，例如持续结石形成的患者。

机制

增加肠道钙吸收

在尿钙排泄正常的个体中，肠道钙吸收随着饮食摄入量增加；平均约 25% 的膳食钙被男性和女性吸收。相比之下，约 30% 的膳食钙被特发性高钙尿症患者吸收。59 – 70

胃肠道钙吸收是由上皮转运和被动细胞旁吸收介导的71。特发性高钙尿症患者吸收的膳食钙比例增加表明这些患者的上皮钙转运增加。由于维生素 D 激素系统增加上皮钙转运，特发性高钙尿症患者的钙吸收增加可能是血清骨化三醇水平升高、组织维生素 D 受体表达增加或这些因素组合的结果。事实上，特发性高钙尿症个体的血清骨化三醇水平通常高于尿钙排泄正常的个体72，表明维生素 D 激素系统的激活可能是特发性高钙尿症的一个组成部分73。近交高尿钙大鼠血清骨化三醇水平正常，但肠和肾维生素 D 受体表达高，肠上皮钙吸收增强74。

肾钙丢失增加

在高钙尿症患者中，存在两种可能增加肾钙丢失的机制：增加滤过的钙负荷或减少肾小管对钙的重吸收。在受控饮食条件下，特发性高钙尿症患者和尿钙水平正常的个体的血清超滤钙浓度与空腹和进食时重叠75。过滤后的钙含量没有差异，并且在任何一组中都没有随餐增加的趋势75。相比之下，特发性高钙尿症患者的尿钙水平在禁食期间超过正常人，并且在进食状态下大大高于正常水平76. 这种增加的发生是因为整体肾小管钙重吸收显着下降75。

尽管胰岛素和甲状旁腺激素的水平都随进餐而变化，并且在患有和不患有高钙尿症的个体之间可能有所不同，但这些组中钙重吸收的减少发生在这些激素的重叠水平77。同样，这两组中钠重吸收分数的水平重叠75。因此，特发性高钙尿症患者和钙排泄正常的患者肾小管钙重吸收的差异独立于胰岛素水平、甲状旁腺激素水平和钠处理77、78。

可以使用内源性锂清除率作为近端小管重吸收的标志物来计算钙从近端小管输送到更远端肾单位段。使用这种技术，我们发现与钙排泄正常的个体相比，特发性高钙尿症患者的远端钙输送增加79。这一发现表明，近端肾单位段有助于这些患者尿钙排泄的增加。

骨矿物质平衡

大多数特发性高钙尿症患者似乎肠道钙吸收增加，同时肾脏钙回收减少。然而，在平衡研究中，尿钙排泄往往超过肠道钙吸收，事实上，当膳食钙摄入量非常低时，特发性高钙尿症患者排泄的钙比摄入的钙多81。

这些数据表明，当患者接受低钙饮食以预防结石时，特发性高钙尿症会导致骨病81。与这一假设一致，许多研究表明，特发性高钙尿症患者的骨矿物质密度降低，骨折发生率增加57。这就是为什么不建议使用低钙饮食来治疗患有特发性高钙尿症的结石形成者的原因之一。由于特发性高钙尿症患者的肠道和肾脏钙处理似乎普遍改变，并且有骨质流失的风险，因此试图将患者分为主要为吸收性高钙尿症或肾性高钙尿症的患者在临床上没有用处。

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病人管理

过饱和的管理

相对于正在形成的结石中的晶体，正在积极形成新结石的患者的尿液过饱和度显然太高了。我们目前的结石治疗旨在显着降低尿中结石矿物质的过饱和度，可能降低一半。降低尿液过饱和度通常需要多种干预措施，其中可能包括增加液体摄入量、饮食咨询和药物治疗。干预措施应针对最有可能提高特定患者过饱和度的因素，这些因素在治疗前 24 小时尿液检查中发现。根据结石（和过饱和）类型，这些可能包括尿量不足、尿钙、草酸盐或尿酸升高，或尿柠檬酸低。预防结石的一般方法在方框 1。尽管没有试验专门调查过饱和管理是否比没有这种管理的常规药物治疗更有效82预防结石形成，但我们认为过饱和管理是合理的，这种方法的临床试验并非不合理。在治疗开始后 4-6 周，应始终对患者进行 24 小时尿液测量，以评估治疗在降低过饱和度方面的成功。如果过饱和持续存在，可以根据持续存在的危险因素调整治疗。

框 1

特发性钙结石患者的管理

每日液体摄入量应较高（平均>3 l）以达到每天至少 2 l 的尿液；建议每天液体摄入量≥3.5 升以达到每天≥2.5 升的尿量，并根据工作、气候和生活方式调整更高的液体需求。治疗期间准确测量尿量至关重要。

对于高钙尿症患者，膳食钙水平应至少为每天 1,200 mg（钙应优选从食物中获取，而不是补充剂），膳食钠水平应限制在每天 ≤ 1.5 g。

我们建议在高尿量和减少钠摄入量未能将过饱和度降低至其原始值的一半时使用噻嗪类利尿剂，当达到该终点但新结石形成时，以及不能或不愿改变其液体和钠的患者摄入量足以降低结石风险。

应使用柠檬酸钾或其他口服钾碱将尿中的柠檬酸盐水平提高到 > 400 mg 每天。

对于每天尿柠檬酸盐≥400 mg 或患有磷酸钙结石的患者，碱补充剂的使用尚未经过专门测试，理论考虑表明后者可能产生不良反应。

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液体摄入量

尿液过饱和水平随尿液流速和食物摄入量而变化（图 7)，在正常受试者和高钙尿钙结石形成者中喂食相同的饮食并在一天的过程中进行研究。在禁食期间，CaOx 和 CaP 的过饱和度会随着尿流率降至 100 ml/h 以下而急剧增加（图 7) 76 . 与 CaOx 相比，CaP 的过饱和度和尿流量之间的关系不太规律，因为尿液 pH 值强烈影响 CaP 过饱和度52而不是 CaOx 过饱和度。然而，很明显，液体摄入显着降低了两种石盐的过饱和度。预计空腹和过夜时尿流量为 100 毫升/小时，进食时尿流量为 125 毫升/小时，可以最大限度地减少尿液过饱和。假设每天有 0.9 升 (40 毫升/小时) 无意义的水损失83在未暴露于极端气候条件下的患者中，预计空腹和过夜时 140 毫升/小时的液体摄入量和进食时 165 毫升/小时的液体摄入量可达到这种尿流量。生活习惯、气候、工作条件以及使用降低尿钙或草酸盐排泄的疗法可能会改变这些要求。我们的计算表明，理想的液体摄入量约为每天 3.5 升，以降低结石形成的风险；然而，摄入这个量可能不切实际。由于患者可能无法准确了解他们的尿量，因此治疗期间的测量至关重要。

图 7尿流速对草酸钙和磷酸钙过饱和的影响

草酸钙 (CaOx) 和磷酸钙 (CaP) 的尿液过饱和度与正常受试者（蓝色）和高钙尿特发性钙结石形成者（红色）在相同饮食中的尿液流速成反比。禁食期间_ CaOx 和b |[ 图中标注错误，y 轴表示 CaOx，但应该表示 CaP] 当尿流量 <100 ml/h 时，CaP 过饱和值通常较高。当尿流量>100 ml/h 时，许多 CaP 过饱和值小于 1，表明不会发生晶体形成。需要更高的尿液流速才能将 CaOx 过饱和度降低到相似水平。当参与者被喂食c |的分布时 CaOx 和d| 由于钙和草酸盐的尿排泄增加，CaP 过饱和向右移动。大约 125 ml/h 的尿流率似乎是防止 CaOx 和 CaP 过饱和度大幅增加的适当临床目标。e和f | 尽管每个参与者在夜间只提供了一份尿样，但过饱和和尿流的一般模式与禁食期间看到的相似。夜间 100 毫升/小时的尿流量目标对于预防结石似乎是合理的。来自 Bergsland 等人的数据。是。J. Physiol 肾脏生理学 297，F1017–F1023 (2009) 76。

对 200 名已形成单一结石的特发性钙结石形成者进行的饮水随机试验验证了液体的重要性。五年后，12% 的接受治疗的患者（他们的尿量从基线时的 1068 毫升增加到治疗期间的 2061 毫升）肾结石复发，而对照组为 27%，其基线尿量为 1008 毫升并没有出现肾结石复发。研究期间的变化 (p=0.008)。治疗组中草酸钙和磷酸钙的过饱和度显着降低。

低钠饮食

在正常人和结石形成者中，尿钙排泄与尿钠排泄呈线性相关，降低钠摄入量可以降低尿钙。许多对照实验记录了饮食钠摄入量的变化对健康个体84 – 92和特发性高钙尿症患者87、91 – 97尿钙排泄的影响。此外，观察性研究表明，当膳食钠水平自发变化时，这些组的尿钙水平会发生变化94 , 98 – 100。

一项针对患有特发性高钙尿症和钙结石的男性的研究比较了低钙、低草酸盐饮食与含有 1,200 毫克钙、减少钠和草酸盐蛋白的饮食的效果101。在这项研究中，51 名低钙饮食患者中有 23 名患者和 52 名低钠和蛋白质饮食患者中有 12 名患者在 5 年内形成了新结石（P <0.01）。无法确定钠和蛋白质摄入量降低对结石形成的相对贡献。然而，鉴于其显着降低尿钙的能力，单独进行低钠饮食与噻嗪类药物的试验可能是合理的。

没有关于钠对特发性高钙尿症患者骨平衡影响的数据，但一项关于绝经期妇女膳食钠和钙摄入量的研究结果表明，减少钠饮食可能有益于特发性高钙尿症患者的骨平衡88 . 正如预期的那样，接受高钙饮食的女性的钙吸收率高于低钙饮食的女性，而低钙饮食组的钙平衡为负。在低钠、高钙饮食阶段，骨骼平衡变为正值，因为钙吸收与高钠、高钙饮食相同，但粪便和尿液中的钙损失随着膳食钠的减少而减少。

对于高钙尿症患者，膳食钙应充足（≥1200 mg），理想情况下，膳食钠应限制在美国成年人群中由疾病控制和预防中心推荐的<1.5 g（65 mmol）每天102。这种低钠饮食有可能降低尿钙水平，并可能维持甚至增加骨矿物质的储存。最好从食物而不是补充剂中获取钙，但如果使用补充剂，则应随餐服用。

噻嗪类和噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂降低尿钙排泄103并已用于防止钙结石的形成104。这种疗法的有效性被认为是由噻嗪类的低尿钙作用引起的，尽管这一假设尚未经过严格检验。

在一系列较短的噻嗪类利尿剂预防结石试验中，其中三项是随机对照试验，治疗期为 3 年。首先，在 1984 年，Laerum等人。表明用氢氯噻嗪（25 mg，每天两次）治疗可减少尿石症患者的结石复发；安慰剂组 25 名患者中有 10 名形成了新结石，而氢氯噻嗪组 23 名患者中只有 4 名（P <0.01）105。1988 年 Ettinger等人。报道用氯噻酮（每天 25 毫克）治疗可减少 CaOx 结石的复发；安慰剂组 26 例患者中有 12 例与治疗组 28 例患者中有 4 例形成新结石（P <0.01）106. 最后在 1993 年，Borghi等人。表明用非噻嗪类利尿剂吲达帕胺（每天 2 毫克）治疗可减少钙性肾结石和高钙尿症患者的结石复发；安慰剂组 21 例患者中有 9 例，治疗组 43 例患者中只有 6 例在治疗期间形成了新结石（P <0.01）107。尽管所有三项研究都受到对失访参与者不完整随访的限制，另一项随机试验可能是合理的，但这些数据表明噻嗪类药物可有效预防结石。

在四名男性中，我们对每天 25 毫克氯噻酮108治疗 6 个月前后的肾小管重吸收进行了完整分析。噻嗪类降低了尿钙排泄、部分钙排泄和部分锂排泄，表明其作用涉及减少近端小管远端钙的输送。这些结果表明噻嗪类药物不仅可以减少结石形成，还可以减少间质斑块的形成，但这一假设仍有待实验检验。

平衡实验的数据表明，噻嗪类药物治疗可以改善特发性高钙尿结石患者的骨矿物质平衡。我们发现氯噻酮治疗（每天 25 毫克，持续 6 个月）降低肠道净钙吸收的程度低于尿钙排泄，因此净骨平衡增加109。其他研究表明骨密度增加110和骨折率降低111与噻嗪类药物。我们倾向于使用噻嗪类利尿剂治疗高尿量和减少钠摄入量未能使尿液过饱和度降至其原始值的一半、达到这一终点但出现新结石以及不能或不会改变其结石的患者。摄入足够的液体和钠以降低结石风险。

柠檬酸钾

鉴于其在钙结合中的多种作用以及作为所有三种常见结石晶体种类形成的抑制剂，柠檬酸盐在理论上是防止结石形成的重要防御措施。与这一假设一致，在男性和女性的长期观察研究中，柠檬酸盐水平降低与新发结石相关58。对于两性，当每天柠檬酸盐排泄量 >400 mg 时，成为结石形成者的相对风险比的上 95% 置信区间 <1；较低水平的柠檬酸盐排泄会逐渐增加结石形成的风险58. 因此，应使用柠檬酸钾或其他口服钾碱治疗，将尿柠檬酸盐水平提高到每天 >400 mg，并降低特发性钙结石患者形成结石的风险。

当柠檬酸盐被代谢为柠檬酸112、113时，口服柠檬酸盐会通过施加碱负荷来增加尿液中的柠檬酸盐水平。也许作为在不提高尿液pH值的情况下去除碱的机制，肾脏通过对近端小管114中的主要柠檬酸盐转运体的影响来减少肾脏对柠檬酸盐的重吸收。尿液碳酸氢盐排泄量通常会随着口服柠檬酸盐的摄入而增加，从而导致尿液 pH 值和 CaP 过饱和度增加112。

柠檬酸钾 - 或任何类型的钾碱 - 可降低形成结石的患者115或患有骨骼疾病的患者116的尿钙排泄。这种影响可能是因为碱中和了慢性膳食酸负荷116。随着代谢性酸中毒通过多种机制119、120减少近端小管钠重吸收117、118，逆转饮食中的慢性酸负荷可能会增加钠重吸收，这将有助于保存过滤后的钙并减少钙排泄。饮食酸负荷的远端效应及其逆转尚未在人体中进行研究或在实验模型中得到证实。

“钙”结石

柠檬酸钾治疗已被证明可以减少新钙结石的形成，但没有试验专门针对形成 CaP 结石的患者；已发表研究的大多数参与者都制造了 CaOx 结石。在两项双盲随机对照试验中的第一项中，完成 3 年随访的安慰剂组 20 名患者中有 16 名形成了新的钙结石，而接受柠檬酸钾治疗的 18 名患者中有 5 名形成了新的钙结石121。二审中122，安慰剂组 25 名患者中有 16 名和治疗组 16 名患者中有 2 名在 3 年的随访后形成了新的钙结石。在这两项试验中，治疗后结石形成的减少具有统计学意义。第三项非双盲随机对照试验显示，研究组之间结石形成没有显着差异。安慰剂组 22 名患者中有 6 名和治疗组 16 名患者中有 5 名在 3 年内产生了新结石。123与其他两项试验的不同之处显然在于安慰剂患者的低复发率。在两项针对冲击波碎石术后患者的随机对照试验中，使用柠檬酸钾治疗的患者保留碎片生长率和新结石形成率低于随访 12 个月后未经治疗的对照组124 , 125

磷灰石和磷灰石

柠檬酸钾对透钙磷石和磷灰石结石形成的影响尚不清楚。一方面，抑制透钙石和羟基磷灰石的形成，减少尿钙排泄，减少尿中游离钙离子应减少CaP过饱和和CaP结石的形成。另一方面，较高的尿液 pH 值直接增加相对于透钙磷石 52、115 的过饱和度，并通过提供增加的受体来吸收当透钙磷石转化为羟基磷灰石 126 时释放的质子，从而促进羟基磷灰石的形成. 尚未在临床试验中评估柠檬酸钾对透钙石或羟基磷灰石结石形成的影响。与此同时，使用柠檬酸盐的医生可能会通过密切监测开始治疗后尿液 pH 值、CaP 过饱和度和柠檬酸盐排泄的增加，并相应地调整治疗来降低结石形成的风险。如果结石复发持续存在，应重新评估柠檬酸盐的使用。

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结论

许多形成特发性钙结石的患者患有高钙尿症。尿液中和局部乳头状间质中 CaP 和 CaOx 的过饱和促进间质磷灰石斑块的形成，暴露斑块上无定形磷灰石的过度生长，以及附着结石的主要 CaOx 体的形成。柠檬酸盐和一些尿蛋白在动力学上减缓了结石形成的过程，但尽管有这些抑制剂，斑块过度生长最终可能会产生结石。过饱和也会产生小管栓塞，但这个过程究竟是如何发生的，以及栓塞上的微小过度生长是否会成为临床上重要的结石尚不清楚。特发性高钙尿症是由肾小管钙重吸收减少引起的肾脏疾病。需要进一步的研究来阐明维生素 D 激素系统的激活是否会导致肠道钙吸收异常高，这是否继发于高钙尿症患者的钙丢失，或者是肾脏疾病的主要组成部分。重要的是，低钙饮食是不合适的，并且会导致这些患者的骨矿物质有害损失。尽管存在其他问题，但现有数据表明，高液体摄入、低钠饮食以及使用柠檬酸钾和噻嗪类利尿剂治疗是预防特发性患者结石的实用且有效的方法。低钙饮食是不合适的，并且会导致这些患者的骨矿物质的有害损失。尽管存在其他问题，但现有数据表明，高液体摄入、低钠饮食以及使用柠檬酸钾和噻嗪类利尿剂治疗是预防特发性患者结石的实用且有效的方法。低钙饮食是不合适的，并且会导致这些患者的骨矿物质的有害损失。尽管存在其他问题，但现有数据表明，高液体摄入、低钠饮食以及使用柠檬酸钾和噻嗪类利尿剂治疗是预防特发性患者结石的实用且有效的方法。

关键点

特发性钙结石总是伴有矿物质沉积：草酸钙 (CaOx) 结石患者的磷灰石间质沉积物或 CaP 结石患者的磷酸钙 (CaP) 栓塞

CaOx 结石在斑块上的过度生长取决于初始 CaP 相的形成；因此，CaP 和 CaOx 的尿液饱和度可能同样重要

微石在小管塞的开口端形成，但缺乏证据证明这些可以长成临床相关的结石

形成 CaP 结石的肾小管栓患者表现出不同程度的皮质纤维化和肾单位丢失

试验数据支持使用大量液体摄入、柠檬酸钾、噻嗪类利尿剂和低钠饮食来预防钙质肾结石复发。

由于特发性高钙尿症是由肾小管钙重吸收减少引起的，并且与负钙平衡和骨病有关，因此禁忌使用低钙饮食进行管理

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