接受机械通气的危重患者的最佳氧饱和度---发表于新英格兰杂志的最新研究

背景

危重成人的有创机械通气涉及调整吸入氧气的比例以维持动脉血氧饱和度。优化该患者群体临床结果的氧饱和度目标仍然未知。

方法

在学术中心的急诊科和医疗重症医学科进行务实、集群随机、集群交叉试验中，我们将接受机械通气的成年人分配到通过脉搏血氧仪测量的较低氧饱和度目标（SpO2)（90%；目标范围，88 至 92%），中等目标（94%；目标范围，92 至 96%），或更高目标（98%；目标范围，96 至 100%）。主要结果是到第 28 天的存活天数和无机械通气的天数（无呼吸机天数）。次要结果是到第 28 天的死亡，出院时对数据进行删除。

结果

共有 2541 名患者被纳入初步分析。低目标组中位无呼吸机天数为 20 天（四分位距，0 至 25），中目标组为 21 天（四分位距，0 至 25），21 天（四分位距，0 至26) 在更高目标组中 (P=0.81)。低目标组 808 名患者中有 281 名（34.8%）、中目标组 859 名患者中有 292 名（34.0%）和 874 名患者中有 290 名（33.2%）在第 28 天发生院内死亡) 在更高的目标群体中。三组心脏骤停、心律失常、心肌梗死、卒中和气胸的发生率相似。

结论

在接受有创机械通气的危重成人患者中，在使用较低、中等或较高 SpO2目标的组中，无呼吸机天数没有差异。（由国家心肺血液研究所等提供支持；PILOT ClinicalTrials.gov 编号，NCT03537937. 在新标签中打开）

每年美国有 2 到 300 万重症患者接受有创机械通气。接受机械通气的重症成人的住院死亡率仍约为 35%。重症成人的机械通气普遍涉及调整吸入氧的比例 (FiO2) 以维持动脉血氧饱和度——通过脉搏血氧饱和度 (SpO2) 或血气分析 (SaO2) 或动脉氧分压 (即，动脉氧分压[PaO2]）。优化重症成人临床结果的氧合目标仍然未知。SpO2目标值处于临床护理使用范围的较高端（96% 至 100%），可提供针对低氧血症的安全边际，但可能会增加对过量FiO2的暴露、高氧血症和组织高氧，导致氧化损伤,炎症和肺泡-毛细血管通透性增加。SpO2目标在临床护理中使用的范围的低端（88% 至 92%）将这些风险降至最低但可能会增加低氧血症和组织缺氧的暴露。中间 SpO2目标（92% 至 96%）可以避免高氧和缺氧的风险，或者相反，可能会使患者间歇性地暴露于这两种风险中。检查重症成人氧合目标的随机试验有不同的结果，包括目标之间的结果没有差异，较低目标的更好结果，和较高目标的更好结果。观察性研究报告了氧合与临床结果之间的 U 型关联，与更高或更低值相比，大约 94% 至 96% 的中间 SpO2值与更好的结果相关。然而，缺乏将中间目标与更高或更低目标进行比较的试验。当前临床实践的变化以及不同国际指南中推荐的目标的差异表明需要进一步的临床试验来确定 SpO2目标对患者预后的影响。为确定低、中、高 SpO2目标对接受机械通气的危重成人患者临床结局影响，我们开展最佳氧合目标调查 (PILOT) 试验。

方法

试验设计和监督

我们进行了一项务实、非盲、集群随机、集群交叉试验，以比较较低 SpO2目标（90%；目标范围，88% 至 92%）和中间 SpO2目标（94%；目标范围，92% 至 96%），以及在危重成人有创机械通气期间更高的 SpO2目标（98%；目标范围，96% 至 100%）。该试验由研究人员发起并经范德比尔特大学医学中心机构审查委员会批准，放弃知情同意。它在开始之前在 ClinicalTrials.gov 注册，并由独立的数据和安全监测委员会监督。2018 年 7 月 1 日开始报名；由于 2019 年冠状病毒病 (Covid-19) 大流行，从 2020 年 4 月 1 日至 2020 年 5 月 31 日暂停；并于 2021 年 8 月 31 日结束（入学 36 个月）。该方案（可在 NEJM.org 上获得）和统计分析计划在注册结束前发布。作者设计了试验、收集数据并进行了分析。提供资金的机构在试验的设计或实施、数据的收集或结果的分析、解释和呈现方面没有任何作用。第一作者起草了手稿。所有作者修改了稿件，保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的忠实度，并批准投稿发表的决定。

试验地点和患者群体

该试验在纳什维尔范德比尔特大学医学中心的急诊室 (ED) 和医疗重症医学科(ICU) 进行。在第一次接受有创机械通气时，所有位于医疗 ICU 或位于 ED 并计划进入医疗 ICU 符合条件的成人（≥18 岁）都被纳入研究。如果患者怀孕或被监禁，则被排除在外。

随机化和治疗分配

ED 和 ICU 中的所有符合条件的患者作为单独的集群一起分配到 SpO2目标（集群级随机化）。每 2 个月，ED 和 ICU 一起切换，从随机生成的序列（集群级交叉）中使用较低、中等或较高的 SpO2目标。在 36 个月的试验中，单一集群（ED 和 ICU）有 18 个试验期，持续时间为 2 个月。每2 个月期间的试验组分配顺序是通过计算机化随机化生成的，使用三个排列的块，以最大限度地减少季节变化和时间变化的影响。每2 个月期间的最后 7 天被认为是分析清除期，在此期间 ED 和 ICU 继续使用指定的 SpO2目标，但来自新患者的数据不包括在主要分析中。对于在清除期结束后继续在试验地点接受机械通气的患者，由治疗临床医生选择SpO2目标。患者和临床医生都知道分组情况。

干预措施

低、中、高目标组的 SpO2目标分别为 90%（目标范围，88% 至 92%）、94%（目标范围，92% 至 96%）和 98%（目标范围， 96 到 100%），分别。试验方案指示呼吸治疗师调整FiO2以在开始机械通气后 15 分钟内达到目标 SpO2并在停止机械通气、转移出参与单位或 2- 结束时结束月学习期，以先到者为准。当患者实际不在研究单元（例如，在运输过程中）时，试验方案未确定 SpO2目标，当FiO2用于达到目标 SpO2以外的目的（例如，在手术过程中给予氧气）或在自主呼吸试验期间进行给药。SpO2通过连续脉搏血氧仪进行评估，SpO2值低于或高于目标范围时设置警报。当脉搏血氧饱和度监测不可用或不准确时，使用PaO2调整氧疗低目标组为 60 mmHg，中目标组为 70 mmHg，高目标组为 110 mmHg（图 2）。如果在任何时候，治疗的临床医生、患者或家庭成员确定试验指定以外的氧合目标可能最适合患者的治疗，则修改该患者的氧合目标并修改原因目标被记录下来。试验方案仅指示将FiO2调整为指定的SpO2目标。机械通气的其他方面，包括潮气量和呼气末正压的选择、动脉血气测量频率、镇痛剂和镇静剂的使用以及拔管时间，由机构方案和治疗临床医生确定。

数据采集

试验人员使用标准化的病例报告表从电子健康记录中收集有关基线特征、试验期间接受的治疗和住院结果的数据。SpO2、FiO2和呼吸机设置的数据通过使用先前验证的方法以每 1 分钟的频率从床边监护仪中自动提取。安全性结局数据由不知道分组情况的试验人员使用标准化病例报告表从电子健康记录中获得。

结果测量

主要结果是到第 28 天的存活天数和无机械通气天数（无呼吸机天数），定义为从最终接受有创机械通气到第 28 天的日历天数。第 28 天。40,41结果确定在出院时或第 28 天停止，以先发生者为准。如果患者在第 28 天之前死亡、在第 28 天后继续接受机械通气，或在出院时继续接受机械通气，则将患者分配为 0 天无呼吸机。唯一预设的次要结局是第 28 天因任何原因死亡，出院时数据被删减。

统计分析

样本量计算的细节之前已经报道过。使用之前在相同临床背景下进行的试验的数据，我们估计，在 36 个月的试验期间，将招募 2250 名患者并纳入主要分析，中位无呼吸机天数为 22 （四分位距，0 到 25），组内期内相关性为 0.01。我们计算出，纳入 2250 名患者将在 0.05 的两侧 α 水平下提供 92% 的功效，以检测三个试验组中的任何两个之间 2 天无呼吸机的绝对差异。这种程度的差异被认为在以前的重症监护试验设计中具有临床意义。主要分析人群包括所有入组患者，除了在 7 天清除期之一入院的患者和实验室确诊为 Covid-19 的患者。Covid-19 患者未包括在主要分析人群中，因为大部分试验发生在 Covid-19 大流行之前，而 Covid-19 患者主要在未参与试验的单独 ICU 中接受治疗。在主要分析中，使用具有组分配和时间的独立协变量的比例优势模型比较分配到较低、中等和较高目标组的患者的无呼吸机天数。考虑到季节性和长期趋势，我们将试验开始的时间（以天为单位）作为连续变量，其值范围从 1（入组第一天）到 1097（入组最后一天）；具有五个结的受限三次样条用于考虑非线性。除了评估模型内的整体群体效应外，我们还估计了每对 SpO2之间的差异通过从模型中提取 95% 的置信区间来确定目标。对于主要结果，使用方差分析法计算的组内相关性为 0.007。在敏感性分析中，我们使用了试验人群的替代定义和替代统计方法来分析主要结果，包括对在洗脱期入院的患者和 Covid-19 患者的分析，以及对年龄、性别、种族和民族进行调整的分析组、入住 ICU 的来源、血管加压药的使用情况、入组时的急性诊断以及通过非呼吸性序贯器官衰竭评估评分评估的疾病严重程度（表 1）。通过包括试验组分配和预先指定的基线变量之间的交互项，在比例优势模型中评估效果修正。预先指定的潜在影响修正因素包括年龄、种族和民族、在居住地接受补充氧气、入组前心脏骤停、急性心肌梗塞、根据 Sepsis-3 标准定义的脓毒症根据以下标准定义的急性呼吸窘迫综合征柏林标准）。数据和安全监测委员会审查了对试验前 18 个月入组患者数据的单一计划中期分析，其中使用 Haybittle-Peto 停止边界比较了各组之间的主要结果P值小于0.001。对于主要结果的最终分析，两侧 P 值小于 0.05 被认为表明具有统计学意义。次要结局和探索性结局的组间差异通过使用点估计和 95% 置信区间的完整病例分析报告。置信区间宽度未针对多重性进行调整，不应用于推断组间治疗效果明确差异。所有分析均使用 R 软件 4.1 版进行。

结果

试验人群

基线患者的特征。

在接受有创机械通气并接受筛查的 3024 名患者中，37 名（1.2%）符合排除标准，2987 名（98.8%）被纳入试验（图 S3）。在这 2987 名患者中，有 446 名（14.9%）被排除在主要分析之外，因为他们在分析清除期间被纳入或诊断为 Covid-19，2541 名（85.1%）被包括在主要分析中。在主要分析的 2541 名患者中，808 名（31.8%）被分配到低目标组，859 名（33.8%）被分配到中目标组，874 名（34.4%）被分配到高目标组。试验组在基线时具有相似的特征（表 1和表 2 至 7）。

每组中的SpO2和FiO2值。

在 2541 名患者中，在登记和停止有创机械通气之间共测量了7,818,831 个 SpO2值；每名患者测量SpO2的中位数为 1517 次（四分位距，562 到 3806），SpO2测量的中位间隔为 1 分钟（四分位距，1 到 1）。较低目标组的SpO2和PaO2值低于中等或较高目标组（图 1、图 S4 和 S5，以及表 S8、S9 和 S10）。单一平均 SpO2计算低、中、高目标组中每位患者的值；在对这些平均值的分析中，中位数分别为 94%、95% 和 97%。所有 SpO2测量值为 99% 或 100% 的百分比在低目标组中为 12.3%，在中目标组中为 14.7%，在高目标组中为 32.7%；测量值小于 85% 的百分比分别为 0.8%、0.6% 和 0.9%。三组中以 SpO2值小于 85%、小于 80% 或小于 70% 为特征的低氧血症的发生率和持续时间相似（表 11）。修改SpO 2目标的实例在表12 中进行描述。共测量了 7,641,557 个FiO2值（图 1和图 6）。在对较低、中等和较高目标组中每位患者的平均FiO2值的分析中，中位数分别为 0.31、0.37 和 0.45（表 S9）。在较低、中等和较高目标组中，FiO2值为 0.21（即相当于环境空气）的百分比分别为 33.8%、21.9% 和 4.0%。FiO2值为 0.40 或更高的百分比分别为 32.6%、44.9% 和 69.1%（表 8）。表 13 至 17 提供有关机械通气模式、潮气量、昏迷、谵妄、镇静剂、器官功能、实验室值和呼气末正压的信息。在第 1 天至第 7 天，每个试验组的中位呼气末正压为 5cmH2O。

主要结果的亚组分析。

试验组至第 28 天无呼吸机天数无显著差异，较低目标组的中位数为 20 天（四分位距，0 至 25），为 21 天（四分位距，0 至 25）在中目标组中，高目标组中为 21 天（四分位距，0 到 26）（P=0.81）（图 2，表 18 和 19，以及图 7）。在包括调整基线协变量的分析、包括在分析清除期入组的患者和 Covid-19 患者的分析以及使用替代方法来模拟无呼吸机天数分析中，结果相似（表 20 和图 20）。任何预先指定的亚组中，主要结局结果似乎在试验组之间没有差异（图 3)。

临床结果。

28天时，低目标组281名患者（34.8%）、中目标组292名患者（34.0%）和高目标组290名患者（33.2%）在出院前死亡（表2和图11）。三组的预设探索性临床结果相似（表 2）。

安全结果

三组的心脏骤停、心律失常、心肌梗死、缺血性卒中和气胸或纵隔气肿发生率相似（表24）。较低目标组的一名患者报告了 1 起不良事件（心动过缓）（表25）。

讨论

在本临床试验中接受机械通气的危重成人患者中，在使用较低、中等或较高 SpO2目标的患者组之间，无呼吸机天数和死亡发生率没有差异。我们发现在主要结果的亚组分析或任何次要或探索性结果的分析中没有明显差异。这些发现的临床意义在于，在 ICU 接受机械通气的患者中，通过将 SpO2值设定为低至 90% 来限制补充氧气的暴露并不能防止死亡或加速从机械通气中解放出来。我们的研究结果与最近三项随机试验的结果一致，在这些试验中，未观察到较低和较高氧合目标之间的差异。我们的结果以两种方式增加对氧合目标对临床结果影响的理解。首先，观察性研究提出了氧合与临床结果之间 U 形关联，在中等氧水平下的结果比在较低或较高的氧水平下更好。之前的试验主要比较较低和较高氧合目标，而我们的试验直接将较低和较高的目标与中间目标进行比较；我们没有发现证据支持氧合和结果之间的 U 形关系。其次以往的试验获得SpO2和FiO2值每 6 到 12 小时一次，而在我们的试验中，我们大约每1 分钟获得一次 SpO2和FiO2值，这允许对氧气目标依从性、补充氧气暴露以及发生率和发生率进行更精细的评估。低氧血症持续时间。我们的试验结果与先前试验的结果不同，在该试验中，单 ICU 中 434 名接受 SpO2目标为 94% 至 98% 治疗的患者的死亡率低于接受目标为 97% 至 98% 治疗的患者的死亡率。我们的结果也不同于之前的试验 ，该试验涉及 201 名接受机械通气的急性呼吸窘迫综合征患者，在该试验中发现，接受PaO2目标为 55 至 70 mmHg治疗的患者的死亡率高于在以 90 至 105mmHg为目标治疗的人群中。与这些初步发现相比，我们的试验和其他三项近期试验的结果表明，在 SpO2值从 90% 到 98% 的范围内，氧合目标的选择不会影响广大危重成人人群的临床结果。我们的试验有几个额外的优势。2541 名患者的样本中，接受机械通气的患者数量比之前的试验中更多，允许更精确地估计治疗效果。代表关键亚组，包括脓毒症患者和心脏骤停患者；这些亚组中发现，与先前试验的结果相结合，有助于确定未来调查的领域。通过务实的试验设计和仅排除 1% 的患者，可推广性得到增强。入组在首次接受有创机械通气（包括 ICU 入院前在 ED 进行机械通气）时立即进行，从而捕捉到高氧血症和低氧血症风险最高的时期，并最大限度地减少组间在入组前氧暴露方面的污染。我们对目标之间没有差异的发现在所有结果、亚组和众多敏感性分析中都是一致的。我们的试验也有一些局限性。尽管在单个中心试验通过促进对干预措施的忠实度和收集关于组间分离的细粒度数据来提高内部有效性，但它限制普遍性。在首次接受有创机械通气时立即开始试验干预排除对肺损伤严重程度的基线评估，例如PaO2与FiO2的比率。与该领域之前的试验一样，患者和临床医生都知道氧合目标分配。试验的主要和次要结局在第 28 天评估；正在收集 12 个月时的结果数据。试验方案没有控制额外的干预措施，例如呼气末正压、镇静剂的选择和呼吸机撤机的方法。然而，这些干预措施是根据机构协议标准化的，并且在各组之间没有明显差异。SpO2和PaO2作为危重病期间的目标各有优缺点，包括脉搏血氧仪的准确性可能会受到皮肤色素沉着的影响。我们的试验结果，其中 SpO2使用2 个目标与之前使用PaO2目标的试验相似。在接受有创机械通气的危重成人患者中，SpO2目标较低 (90%)、SpO2目标中等 (94%) 或 SpO2较高的组(98%)之间无呼吸机使用天数差异。

---N Engl J Med 2022; 387:1759-1769 DOI: 10.1056/NEJMoa2208415