AHA 2022丨LP(a)降低高达95%以上！siRNA药物2期临床研究OCEAN(a)-DOSE结果发布

广泛的遗传学研究和临床证据显示，脂蛋白(a)[LP(a)]是心血管病的危险因素，LP(a)水平与心血管结局之间存在因果关系，即使LDL-C水平较低的情况下，这种因果关系仍然成立，因此，控制LP(a)水平对预防心血管病的发生发展有重要意义。

在AHA 2022会议期间公布的OCEAN(a)-DOSE研究表明，≥75 mg剂量的Olpasiran可显著降低LP(a)达95%以上，且效果可以持续12周以上，每12周给药一次即可。 “人们对LP(a)作为治疗靶点有着极大的热情。大量证据表明，LP(a)在冠心病中起着因果作用，但目前还没有获批的治疗方法可以降低LP(a)水平。”研究者说道。 Olpasiran是一种靶向肝脏LP(a)合成的小干扰RNA（siRNA）分子，一旦进入肝细胞，Olpasiran的反义链就会被载入到RNA诱导的沉默复合物中，然后与apo(a) mRNA结合，导致其降解并阻止LP(a)蛋白的翻译。 在OCEAN(a)-DOSE研究中，来自7个国家、34个中心的281例患者随机分为四种剂量的Olpasiran组（每12周10 mg、每12周75 mg、每12周225 mg、每24周225 mg）或安慰剂组，进行皮下给药。主要终点是从基线到第36周时LP(a)变化的百分比。 基线时受试者均确诊动脉粥样硬化，且LP(a)>150 nmol/L（70 mg/dL），中位浓度为260.3 nmol/L，LDL-C中位浓度为67.5 mg/dL。基线时，88%的患者正在接受他汀类药物治疗，52%正在服用依折麦布，23%正在服用PCSK9抑制剂。 结果显示，在36周时，安慰剂组的LP(a)浓度平均增加了3.6%，而Olpasiran组则以剂量依赖性方式显著降低，安慰剂调整的平均百分比变化分别为-70.5%（10 mg组），-97.4%（75 mg组），-101.1%（每12周给药225 mg组）和-100.5%（每24周给药225 mg组）。

试验组和安慰剂组患者的不良事件和严重不良事件总体发生率相似。与安慰剂相比，使用更高剂量（≥75 mg）Olpasiran报告超敏反应和注射部位反应的患者百分比更高，但大多数严重程度较轻，并报告为孤立事件，在发病后48小时内消退，无需治疗。最常见的Olpasiran相关不良事件是注射部位疼痛。注射部位反应导致3例患者停用Olpasiran。 虽然在本研究中观察到Olpasirand强大的降LP(a)疗效，但目前尚不清楚降低LP(a)水平是否会降低心血管风险，或者需要降低多少才能转化为心血管事件风险的有意义降低。此外，降低Lp(a)在已确诊的心血管疾病患者中更重要还是在一级预防环境中更重要，以及其他因素如炎症的存在是否影响降低Lp(a)的潜在可变性等问题也有待确定，需要多项临床研究来回答这些问题。

来源：

1. Sue Hughes. Olpasiran Provides Large Sustained Cut in Lp(a) With 12-Weekly Dosing: OCEAN(a)-DOSE. Medscape.com, November 07, 2022.   2. Michelle L. O’Donoghue, Robert S. Rosenson, Baris Gencer, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med, November 6, 2022.