多款ALK靶向药获批，肺癌ALK突变患者该如何选择靶向药？

靶向治疗一直是非小细胞肺癌研究领域里备受瞩目的板块，它的出现为存在特定基因突变的患者带来了治疗效果上的飞跃。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合/重排是非小细胞肺癌中第二大常见的致癌驱动基因，约占5%[1]。虽看上去占比不高，但鉴于非小细胞肺癌患者数量庞大，5%已然囊括了数万人，加之ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的有效性一般高于其他突变靶向药物，使得ALK融合成为了非小细胞肺癌的“钻石突变”。

更新换代

第二代ALK-TKI阿来替尼临床研究数据亮眼

克唑替尼是首个获批用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌的ALK-TKI，早于2013年便在中国上市，近十年虽挽救了不少患者，但也同时暴露了自己的短板——那便是对脑转移的控制能力不强。

数据显示，接受克唑替尼治疗的患者中约有46%判断中枢神经系统（CNS）为初始治疗失败的主要部位[2]。

好在第二代ALK-TKI阿来替尼的临床研究证明了其在CNS中也有活性。

# 研究数据显示：

阿来替尼作为一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）长达34.8个月，远超克唑替尼（10.9个月）；而在基线时存在CNS转移的患者人群中，阿来替尼的PFS更是明显优于克唑替尼组（27.7个月 vs. 7.4个月）。根据独立审查委员会（IRC）评估结果，阿来替尼的CNS缓解率可达81%[3]。

最新真实世界数据公布

阿来替尼实战成绩究竟如何？

尽管随机对照临床研究得到的数据已然具有很强说服力，但现实生活中的患者无疑人数众多，情况复杂，无法通过存在既定前提条件的小范围试验完全代表。

因此，研究者往往在药物上市后通过真实世界研究对药物进行进一步研究及补充。

那么在临床研究中表现优异的阿来替尼到了现实中还能保持如此战绩吗？

阿来替尼自2018年在中国上市以来，已经积累了不少现实患者的诊疗结果。最近，上海肺科医院及上海胸科医院公布了阿来替尼的回顾性真实世界数据。

在127例初治及经治患者中，总体客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分别为53.5%及91.3%，1年及两年无进展生存率分别为77.4%及68.3%，中位PFS尚未达到[4]。

可见阿来替尼在现实患者中的有效性依旧值得肯定。

阿来替尼的临床结果。

图(A)、(B)：整体人群中的PSF及治疗反应；

图(C)、(D)：整体人群及亚组人群中的颅内反应，既往未经治疗的脑转移患者分入亚组1，既往经克唑替尼治疗后出现脑转移的患者分入亚组2，既往经其他治疗后出现脑转移的患者分入亚组3[4]。

同样值得关注的还有阿来替尼在存在脑转移的患者中的治疗结果。总体在存在未受控制的脑转移的患者中，颅内ORR为63.6%，颅内DCR为88.6%，无疑再次证明了阿来替尼可有效控制CNS进展。

然而阿来替尼也并非完美，研究指出既往在经克唑替尼治疗失败的患者中，阿来替尼的治疗效果明显低于其他患者，PFS也更短（17.2个月 vs. 未达到）[4]。

除此之外，存在肝转移或存在TP53共突变的患者也可能面临相对较差的治疗效果[4]。

共同推荐

阿来替尼成为各大指南首推一线治疗方案

随着针对ALK-TKI的研究不断深入，新的药物也不断诞生。第二代ALK-TKI除阿来替尼外，还有塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼等可供选择，而第三代ALK-TKI劳拉替尼也已经逐步在各个国家上市。

尽管选择众多，各大指南还是将目光落在了阿来替尼身上，首推其成为ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗方案。

在今年3月更新的美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南中，可以看到无论对于初治还是经治的ALK阳性非小细胞肺癌患者，阿来替尼均位列首选治疗方案中[5]。

NCCN非小细胞肺癌临床实践指南[5]

此外，美国临床肿瘤学会（ASCO）近期发布的针对晚期非小细胞肺癌靶向治疗的最新临床实践指南也强力推荐阿来替尼或布格替尼作为IV期ALK融合阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗，而当阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼均无法使用时，改为提供塞瑞替尼或克唑替尼[6]。

我国常用的中国临床肿瘤协会（CSCO）诊疗指南也同样优先推荐阿来替尼作为IV期ALK融合阳性非小细胞肺癌的一线治疗方案[7]。

总体而言，治疗方案的制定是多方面综合考量的结果。第一代ALK-TKI克唑替尼目前已不再优先推荐作为一线治疗，而第三代ALK-TKI洛拉替尼因为部分数据尚未成熟，还需长期随访观察，目前推荐力度不强。

相比之下以阿来替尼为代表的ALK-TKI虽然依然存在一定局限性，但其安全性和有效性证据充分，值得肯定，自然成为当前首推的治疗方案。

阿来替尼已进入中国市场多年并已纳入医保，而对于阿来替尼的研究也还在继续，或许阿来替尼的适应症也将进一步拓宽，继续造福中国非小细胞肺癌患者。

*此文仅用于传递新药进展信息，不代表平台立场。如涉及用药，请咨询医生。

参考文献

[1] Hartmaier RJ, Albacker LA, Chmielecki J, et al. High-throughput genomic profiling of adult solid tumors reveals novel insights into cancer pathogenesis.Cancer Res 2017;77:2464-75.

[2] Weickhardt A, Rothman M, Salian-Mehta S, et al. Rapid-onset hypogonadism secondary to crizotinib use in men with metastatic nonsmall cell lung cancer.Cancer 2012;118:5302-9.

[3] Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al., and the ALEX Trial Investigators.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non–small-cell lung cancer.N Engl J Med 2017;377:829-38.

[4] Chunxia Su,Juan Zhou,et al. Special issue “The advance of solid tumor research in China”: Real-world clinical outcomes of alectinib for advanced nonsmall-cell lung cancer patients with ALK fusion in China. IJC.https://doi.org/10.1002/ijc.34123

[5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Non Small Cell Lung Cancer) 3.2022

[6] Singh N, Temin S, Baker S Jr, et al. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline. J Clin Oncol. 2022 Jul 11:JCO2200824. doi: 10.1200/JCO.22.00824.

[7] 中国临床肿瘤协会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2022