神经阻滞的佐剂那么多，究竟那些药物是安全的？

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神经阻滞是临床上常用的术后镇痛方法，但单次局麻药的作用时间往往有限。为延长镇痛时长，一种方法是使用长效的布比卡因脂质体，但其价格昂贵也不易获取。另一种是放置导管，经导管不断输注药物，但存在导管阻塞、移位、感染等继发性失败的可能。 因此，使用不同局麻药的混合剂或添加佐剂来延长术后镇痛效果一直都是热点话题，但由此引发的 『 药物安全问题』 也相伴而生，因此需要深入探讨一下其作用机制、阻滞特性、相容性、安全性及不良反应。

局麻药混合剂（anaesthetic admixtures）

区域阻滞效果主要取决于浓度梯度、药物未解离的比例（ 取决于pH和pKa ）及蛋白质结合能力。不同pH值的药物混合会改变它们的电离和结合比例。 利多卡因的pH值为6，是常用酸性最低的药物。 因此，将快速起效的药物（ 利多卡因 )与其他起效慢的药物（ 布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因 ）混合会降低pH值，导致未解离形式的利多卡因的比例下降，从而延长了利多卡因的起效时间。 每种局麻药都有其最大推荐剂量，当混合使用时，通常推荐（ 非基于临床证据的方法 ）不超过混合最大剂量的100%。然而，混合后药物毒性可能发生改变，比如，利多卡因与罗哌卡因混合时，其神经毒性显著增加，而与布比卡因合用并不会增加毒性。

局麻药佐剂（anaesthetic adjuncts）

『局麻药佐剂』 是指在周围神经、神经丛、筋膜平面或椎管内同时与局麻药混合的药物，其目的是减少局麻药用量并延长药物作用时间。然而并不是所有的佐剂都经过严格的测试与验证，相反大多数佐剂都未得到正规许可。 药物的相容性与药效是选择佐剂的关键。 『肾上腺素』 和 『 阿片类药物』 都是已经证实的最好的佐剂。其他药物也能延长镇痛时间，但可能会存在副作用。

1.肾上腺素

肾上腺素作为佐剂已有一个多世纪的历史了，其血管收缩效应会影响药效和作用时间（ 利多卡因的起效时间会随着肾上腺素的使用而延长 ）。市场上也有含不同浓度肾上腺素的利多卡因和布比卡因制剂，肾上腺素可减缓药物的吸收，导致血浆药物浓度峰值降低，故可以增加最大安全剂量。 在临床剂量下，局麻药常会引起血管扩张，但是肾上腺素会产生缩血管效应，减慢了局麻药的消除速率，从而延长了镇痛时间（ 约1h ）。然而，最近一项Cochrane研究发现，利多卡因和肾上腺素联合使用的证据质量很低。 值得注意的是，罗哌卡因会引起血管收缩，因此联用肾上腺素时不仅不会增加其作用时间和最大安全剂量，还会由于轴突灌注减少而增加神经毒性的易感性。因此美国区域麻醉协会（ The American Society of Regional Anesthesia ）呼吁对周围神经病变患者神经阻滞时减少或不使用肾上腺素。

2.阿片类药物

该药通过G蛋白偶联受体使传入感觉神经超极化，并减慢药物的消除速率从而发挥镇痛作用。可相容的药物配伍方法有：利多卡因与吗啡或芬太尼；布比卡因与氢吗啡酮、吗啡和芬太尼；左旋布比卡因与芬太尼；罗哌卡因可以和吗啡、芬太尼或舒芬太尼等。 椎管内使用阿片类佐剂的实践由来已久。研究表明该方法可以降低局麻药的用量，同时延长剖腹产或下肢关节置换手术的镇痛时间。但是，最近的一项关于下肢关节置换的研究中比较了鞘内注射吗啡和局部浸润镇痛的方法，发现局部浸润镇痛提供了更好的镇痛效果，可以减少术后吗啡的用量及缩短住院时间，并减少吗啡相关并发症的发生率，这与之前的观念完全不同。 由于研究结果相互矛盾，阿片类药物作为佐剂在周围神经阻滞中的作用还不十分确定。 有的研究发现，与阿片类药物用于全身镇痛作用相比，局麻药联用阿片类药物并未显示出任何优越性。 一项关于臂丛神经阻滞的系统研究中共发现4项阴性结果和6项阳性结果的研究 ，而阳性结果主要涉及的是亲脂性更高的药物，如丁丙诺啡、舒芬太尼和布托啡诺。 进一步研究发现丁丙诺啡用于锁骨上或腋路臂丛神经阻滞时可延长镇痛时间。有meta分析表明，添加丁丙诺啡可将镇痛时间延长8.6h，但术后恶心呕吐的发生率增加了5倍。 丁丙诺啡是一种高度亲脂性的部分阿片类激动剂，具有阻断电压门控钠通道的局麻药特性，也有抗痛觉过敏的作用。因此推断不同阿片类药物具有不同特性可能是研究结果相互矛盾的一个原因。

3.碳酸氢盐

碳酸氢盐会提高溶液的pH值，导致局麻药未电离部分比例升高，从而加快起效时间。一般每10ml 局麻药可加1ml 8.4% 碳酸氢盐。但相关药物的相容性尚未得到充分的研究，由于会成形沉淀物，因此不建议作为布比卡因、左旋布比卡因或罗哌卡因的佐剂，但与利多卡因混合时可保持透明、无色无沉淀的状态，pH值也无变化，同时可增强其镇痛强度并延长镇痛时间。

4.咪唑衍生物

咪唑类衍生物（ 可乐定和右美托咪定 ）是具有镇痛、镇静作用的α2选择性肾上腺素能激动剂，具有镇静镇痛和稳定血流动力学的作用。该药物通过激动脊髓背角α2受体在中枢发挥作用，同时抑制超极化阳离子流产生外周效应，这种影响对无髓C纤维（ 痛觉纤维 ）的影响比A-a纤维（ 运动纤维 ）更大。 可乐定在理化性质上与利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因相容。 右美托咪定说明书提示除特定药物外不得与其他药物混合，而特定药物不包括局麻药，故仍需进一步安全性和有效性的研究。 在中效或长效局麻药中添加可乐定其镇痛和运动阻滞效果可延长约2h，当与左旋布比卡因联用用于腘窝坐骨神经阻滞时，却没有观察到上述效果。在布比卡因中加入右美托咪定（3 ug）或可乐定（30ug）可缩短起效时间，延长阻滞效果时间。 在一项臂丛神经阻滞研究中，右美托咪定可延长感觉、运动阻滞和镇痛效果长达6h，但会增加心动过缓和嗜睡的发生率。此外， 在固定腔隙（ 腘窝后坐骨阻滞 ）中使用右美托咪定时应慎重（ 激动α1受体的血管收缩效应，导致神经血流灌注不足 ）。此外右美托咪定在神经阻滞中的效果优于全身用药的结论还未得到证实。

5.氯胺酮

该药非竞争性的拮抗NMDA受体中的Ca2+通道，可发挥局麻作用。氯胺酮与利多卡因和布比卡因混合1h后才表现出理化性质的相容性。目前氯胺酮作为佐剂是否可用于神经阻滞或与其他局麻药（ 左旋布比卡因或罗哌卡因 ）混合后的安全性还不确定。 鞘内注射布比卡因和氯胺酮可缩短起效时间； 小儿骶管阻滞时可延长利多卡因、布比卡因和罗哌卡因的术后镇痛时间。 但操作医生应注意氯胺酮的副作用（ 镇静、头晕、眼震颤、焦虑和恶心 ） 。另外，人类和动物的脊髓和神经根尸检结果发现应用氯胺酮后中枢神经系统会受损。 氯胺酮作为外周神经阻滞的证据其实也不一致。 在一些腹股沟和臂丛神经阻滞中，不仅没有观察到镇痛效果，而且不良反应发生率更高。而另一项研究显示，与单独使用局麻药和全身注射氯胺酮相比，在股-坐骨神经阻滞中加入氯胺酮会增强其镇痛效果。

6.镁

镁是一种NMDA的非竞争性拮抗剂。镁（50%）与利多卡因（2%）混合后，无pH值、颜色变化，未看到沉淀物，而且6个月后混合物中初始药物浓度仍可保持在90%以上。目前尚未研究其他局麻药与之混合后的理化性质。 有研究显示鞘内注射50-100mg 镁可延长镇痛时间，但可能会减慢起效时间。在动物研究中，鞘内注射硫酸镁具有神经毒性。 另 一项研究显示，镁用于股神经（500mg）、肌间沟臂丛（200mg）和腋路（100-150mg）臂丛神经阻滞时会延长镇痛时间，但 注意镁＞150mg时会引起恶心 。 最 近的一项meta分析表明，硬膜外注射镁可改善术后镇痛效果，但由于异质性太高、结果不精确和样本量小，所以证据质量也较低。但 动物实验表明，镁在外周神经阻滞中并没有作用。

7.类固醇

类固醇通过抑制C纤维可延长镇痛效果。不同的类固醇药物与不同局麻药混合时具有不同的理化性质。目前就使用 颗粒还是 非颗粒 类固醇作为佐剂还存在争议。 曲安奈德、倍他米松和甲强松龙都是颗粒状类固醇。曲安奈德与利多卡因、布比卡因和罗哌卡因相容，但可能会受血清的影响而改变。倍他米松与布比卡因或罗哌卡因混合后会导致局麻药沉淀，而利多卡因不会。甲强龙与局麻药的相互作用需要进一步的研究。 地塞米松是一种非颗粒类固醇，与罗哌卡因混合15min后产生沉淀，但与利多卡因或布比卡因混合没有此现象。地塞米松是外周神经和神经丛阻滞的常用佐剂，一项meta分析表明外周应用地塞米松会延长阻滞的时间：如与罗哌卡因或布比卡因混合可延长肌间沟臂丛神经阻滞的效果；与利多卡因、布比卡因或左旋布比卡因混合可延长锁骨上臂丛神经阻滞的作用；与利多卡因混合还可延长腋路臂丛神经阻滞效果；与左旋布比卡因混合用于腰方肌和腹横肌阻滞时也可延长其镇痛效果。 然而最近的一项研究表明，与静注地塞米松相比，地塞米松作为佐剂未产生明显的镇痛优势。 甲强龙用于腋路臂丛神经阻滞时会产生类似的效果，但其防腐剂具有神经毒性。硬膜外注射类固醇在临床上广泛用于慢性疼痛的管理。

8.非甾体抗炎药

该类药物为环氧化酶抑制剂，可减少下游细胞因子的释放。前列腺素的减少可减弱外周伤害感受器末端的反应，而位于脊髓背角的COX-2同工酶受体在调节脊髓伤害险刺激中也起作用。 理论上讲，与全身用药相比，该药物的直接拮抗作用可能会产生更好的镇痛效果。然而，局麻药与非甾体类药物混合可能会形成沉淀，未来需要更多有关相容性研究。 双氯芬酸与布比卡因、左旋布比卡因或罗哌卡因混合后不相容；与利多卡因只能在碱性溶液中相容，但说明书中不建议将其混合，并且静注双氯芬酸会产生一系列副作用（ 静脉炎、血栓、注射部位不良反应 ）。 研究表明， 以下组合均可减少起效时间和延长镇痛时间：利多卡因与氯诺昔康；利多卡因与酮咯酸；普鲁卡因和氯诺昔康、酮咯酸或赖氨酸乙酰水杨酸。 非甾体抗炎药作为局部浸润镇痛和关节内注射中的佐剂的方法也得到了广泛认可。与全身给药相比，关节内注射非甾体抗炎药疗效显著。但关于神经阻滞的数据很少，有研究表明帕瑞昔布与罗哌卡因混合可延长腋路臂丛神经阻滞的效果，但要谨慎看待该结果，因为帕瑞昔布没有直接的药理作用，其通过肝羧酸酯酶代谢后才有活性，而周围神经中并不存在此酶。

9.咪达唑仑

咪达唑仑不同于其他苯二氮䓬类药物，具有起效快、高效、代谢清除率高和水溶性好等特点，所以局部注射后的不良反应很低。它通过激活GABA-A受体来增强抗伤害作用，随后氯离子内流导致膜超极化，抑制神经元信号传递。有人认为咪达唑仑在神经阻滞中是通过转运带白（ TSPO，以前称为外周苯二氮䓬受体 ）介导的。理论上，与局麻药混合后只有在碱性环境中才能形成沉淀。 与单独使用布比卡因相比，鞘内注射布比卡因和咪达唑仑混合剂可延长剖腹产、下腹手术、下肢和妇科手术的术后镇痛时间。当利多卡因和咪达唑仑混合用于球周神经阻滞时会缩短感觉神经阻滞的起效时间。当与布比卡因混合用于臂丛神经阻滞时会缩短感觉神经和运动神经阻滞的起效时间，并改善术后镇痛效果。 实验数据表明与罗哌卡因合用时具有神经毒性。尽管一项关于鞘内注射咪达唑仑和局麻药混合剂的meta分析表明相关神经并发症不常见，但所纳入研究的随访都是短期的，且具有一些局限性。

10.新斯的明

该药为一种胆碱酯酶抑制剂，通过阻止乙酰胆碱的分解，增强其对脊髓背角胆碱受体的作用发挥中枢和外周镇痛作用。目前缺乏与不同局麻药混合后相容性的研究。 关于剖腹产椎管内使用新斯的明的meta分析表明该方法可减少局麻药的用量，但是会增加恶心呕吐的发生率。在膝关节以下的手术中，鞘内注射新斯的明和布比卡因引起的恶心呕吐呈剂量依赖性（ 100ug新斯的明恶心呕吐发生率明显高于25ug 和50 ug ）。 鞘内注射低剂量新斯的明（1-5ug）与吗啡可延长镇痛时间同时也不增加不良反应的发生率。骶管阻滞时新斯的明（1ug/kg）与布比卡因合用没有益处。当使用高剂量新斯的明（2-4ug/kg）时镇痛时间可延长11h，也不增加不良反应的发生率。 但是新斯的明与利多卡因混合用于腋路臂丛神经阻滞时，不会改变镇痛时间，并且30%患者还会出现胃肠道不良反应。实验模型表明该药物具有神经毒性。 说了这么多，是时候总结一下了 ，表1 概述了可能安全有用的局麻药及其佐剂以及不推荐的局麻药佐剂。 表1  局麻药混合剂和佐剂的相容性和药代动力学效应

注：IT：鞘内注射；IVRA：静脉局部麻醉；PNB：周围神经阻滞；PONV：术后恶心和呕吐； 阻滞起效时间：↔表示无变化；↑表示时间延长；↓表示时间缩短；✔表示药物相容性。 临床医生一定要意识到药物混合的安全性，并为可能带来的不良反应承担责任。目前并没有“一劳永逸”的方法来克服局麻药的局限性。由于缺乏确凿的证据支持任何特定的给药组合和方法，因此必须根据具体情况来评估该方法的益处和风险。未来还需要进一步的研究旨在确定药物的相容性、安全性和有效性以及寻找支持佐剂的证据。 

参考文献：Nestor CC, Ng C, Sepulveda P, Irwin MG. Pharmacological and clinical implications of local anaesthetic mixtures: a narrative review. Anaesthesia. 2022 Mar;77(3):339-350.