K药又双叒有新适应症获批！中国患者正式迎来早期三阴性乳腺癌免疫疗法

TNBC（三阴性乳腺癌）占乳腺癌比例有 15%-20%，由于缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达，以及缺乏或只有低水平的HER2表达，对内分泌治疗和抗HER2靶向治疗不敏感，化疗一直是主要治疗手段。相比较于其他类型乳腺癌90%以上的5年生存率，早期TNBC的5年生存率仅77%，晚期患者仅14%。

11月7日，中国国家药监局官网显示，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，K药）新适应症上市申请获得批准，推测适应症为用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1(综合阳性评分(CPS)≥20)的早期高危TNBC患者的治疗。

值得注意的是，美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）均批准了K药联合化疗应用于高危早期TNBC的新辅助治疗及后续辅助治疗；而美国肿瘤临床学会（ASCO）和中国肿瘤临床学会（CSCO）指南均已将K药列入治疗推荐；K药也是首个也是目前唯一获批用于早期TNBC的免疫药物。

36月EFS率84.5%！死亡风险降37%！

此次新适应症的获批是基于III期临床试验KEYNOTE-522研究的积极数据。2022年1月，该研究的最新无事件生存率（EFS）相关结果发表于顶刊NEJM。 

KEYNOTE-522是首个评估K药联合治疗用于早期TNBC新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 mg的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。EFS和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。

结果截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的EFS为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7），绝对获益7.7%！

K药联合化疗组共123例患者(15.7%)和安慰剂加化疗组共93例患者(23.8%)发生事件或死亡，36个月事件或死亡风险比：0.63（95%CI：0.48～0.82，P<0.001）。根据预先规定的统计标准（α水平为0.01034），与安慰剂加化疗组相比，K药联合化疗组无事件生存期显著改善。

无事件生存期分析中最常见的事件为远处复发，发生在K药联合化疗组的60例患者(7.7%)和安慰剂加化疗组的51例患者(13.1%)中。根据亚组分析，无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂疗程、PD-L1状态、年龄、体力状态评分如何，K药联合化疗组的事件或死亡发生风险都低于安慰剂加化疗组。

总 结

免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。KEYNOTE-522研究为高危早期三阴性乳腺癌的免疫治疗开创了新局面——作为乳癌中预后最差的亚型，三阴成为最早获益于免疫治疗的乳癌类型。

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