均受困于Treg，但ICOS没有PD-1“幸运”

Treg、CTL、Th1等作为T细胞的重要亚群，具有很多类似的分子表达，比如免疫检查点、细胞因子受体、共刺激分子等。IL-2同时活化CTL和Treg，是其临床难以取得突破的重要影响因素之一，但是PD-1抑制剂虽然可以同时活化CTL和Treg，临床却取得了巨大成功，不能不说是幸运的。ICOS则又是一个不那么幸运的分子。

Nat Immunol . 2022

ICOS激动剂临床不顺利仍存希望

2022年8月30日- Jounce Therapeutics, Inc. (NASDAQ: JNCE)报告了SELECT研究（Phase2）临床数据。 NCT04549025 Study of PD-1 Inhibitor JTX-4014 Alone and in Combination With Vopratelimab in Biomarker-selected Subjects With Metastatic NSCLC After One Prior Platinum-containing Regimen (SELECT) 首要终点是：肿瘤大小的改变（mean percent change from baseline in tumor size in all measurable lesions）。高剂量组未达到首要终点。 有希望的低剂量组：在联合队列，最低剂量Vopratelimab（0.03毫克/公斤），观察到主要终点，绝对平均变化15%，次要终点的总体反应率(ORR)，40%对25%（PD-1单药），六个月无进展生存(PFS)的80%对33%。 为何低剂量组，显示更好的临床结果？Treg的激活效应更低？

Jounce Therapeutics官网

ICOS-ICOSL的基础生物学 诱导性T细胞共刺激因子(ICOS/CD278)是一种激活的共刺激免疫检查点，在激活的T细胞上表达。它的配体，ICOSL在抗原提呈细胞和体细胞上表达，包括肿瘤微环境中的肿瘤细胞。 ICOS和ICOSL的表达与免疫反应激活诱导的细胞因子释放有关。ICOS和ICOSL结合，作用于不同T细胞亚群产生多样性效应，包括CTL等的细胞毒性效应功能，也包括调节性T细胞介导的抑制活性。

ESMO Open 2020

法国国家科学研究中心在2016年发表过文章，证实滤泡性淋巴瘤B细胞表达ICOSL（ICOS激动剂），可以通过ICOS/ICOSL通路产生Treg。 （Follicular B Lymphomas Generate Regulatory T Cells via the ICOS/ICOSL Pathway and Are Susceptible to Treatment by Anti-ICOS/ICOSL Therapy，Cancer Res; 76(16); 4648–60） 药物开发模式 理想的药物开发模式是，靶向Teff，使用ICOS激动剂；靶向Treg，使用ICOS抑制剂，或者通过ADCC效应，清除Treg。但是不幸的是，患者体内同时存在Teff和Treg，二者无法割裂。受制于Treg，ICOS的激动剂可能无法理想的只激活Teff。 所以临床上会出现“奇怪”现象：高剂量组可能无效，但是低剂量组反而获得预期的效果，可能与患者体内Treg的激活有关。 可以改进的地方：优化ICOS激动剂的 剂量 或者 工艺 ，使其尽可能只激活Teff，而不激活Treg。

ESMO Open 2020

简评：PD-1联合CTLA-4（抗体联用或双抗），突破了Treg的抑制效应，因而ICOS激动剂，如果联合CTLA-4而非PD-1，是否会有更好的结果？但是在NCT02904226临床试验设计中本来有CTLA-4抑制剂，但是最后文章（Clin Cancer Res. 2022）发表，并没有相关数据。

NCT02904226：JTX-2011 Alone and in Combination With Anti-PD-1 or Anti-CTLA-4 in Subjects With Advanced and/or Refractory Solid Tumors (ICONIC)

参考资料

1. Alexander C Huang , Roberta Zappasodi，A decade of checkpoint blockade immunotherapy in melanoma: understanding the molecular basis for immune sensitivity and resistance，Nat Immunol . 2022 May;23(5):660-670.

2. Solinas C, Gu-Trantien C, Willard-Gallo K. The rationale behind targeting the ICOS-ICOS ligand costimulatory pathway in cancer immunotherapy. ESMO Open 2020;5:e000544

3. Timothy A Yap et al, First-in-Human Phase I/II ICONIC Trial of the ICOS Agonist Vopratelimab Alone and with Nivolumab:ICOS-High CD4 T-Cell Populations and Predictors of Response，Clin Cancer Res. 2022 Sep 1;28(17):3695-3708.