NEJM：安进公布Olpasiran的最新2期数据，可显著降低脂蛋白水平

2022年11月6日，安进公司宣布，针对olpasiran（AMG 890）的2期OCEAN（a）-DOSE研究已结束，用于评估olpasiran在脂蛋白（a）[Lp（a）]水平升高（>150 nmol / L）和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史的成人患者中的安全性，耐受性和最佳剂量，以减少Lp（a）。这些数据在伊 利诺伊州芝加哥 举行的 2022 年 美国心脏协会（AHA） 科学会议公布，并同时发表在 《新英格兰医学杂志 》上。

OCEAN（a）-DOSE是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的剂量发现研究，在281名已确定ASCVD和Lp（a）水平>150 nmol / L的患者中开展。 患者被随机分配四种剂量olpasiran（10mg Q12周，75mg Q12周，225mg Q12周或225mg Q24周）或安慰剂，并给予皮下给药。主要终点是36周时Lp（a）与基线的百分比变化。次要终点是48 周时 Lp（a） 与基线的百分比变化。预先指定的探索性终点是225mg Q24周剂量组每次预定访问时Lp（a）相对于基线的百分比变化。

研究显示：

（1）在队列中，中位基线Lp（a）浓度为260.3 nmol / L；

（2）与安慰剂组相比，每12周服用75 mg或更高剂量的患者，在第36周Lp(a)降低了95%或更多；

（3）在一些剂量(75 mg或更高)下，超过98%的患者在第36.2周达到Lp(a)水平为125 nmol/L或更低。在安全性上，olpasiran组和安慰剂组的不良事件发生率相似；最常见的治疗相关不良事件是注射部位反应，主要是疼痛。

关于olpasiran

Olpasiran 是一款靶向 Lp(a) 的小干扰 RNA (siRNA)，旨在降低人体载脂蛋白（a）的产生，进而降低脂蛋白，目前处于II期临床阶段。载脂蛋白(a)是Lp(a)的关键成分。Lp(a)是由基因决定的，被认为是心血管疾病(CVD)的独立危险因素。虽然尚未确定Lp(a)升高的一致阈值，但约20%的成人Lp(a) >为125 nmol/L(或约50 mg/dL)。从病理生理学、流行病学和遗传学研究中，已经有证据表明Lp(a)升高在心肌梗死、中风和外周动脉疾病中的潜在作用。目前，没有批准的药物可以持续实现Lp（a）浓度的显着或持续降低，olpasiran有望提供一种有前途的治疗方法。

小核酸药物通过借助纳米载体，帮助其成功递送进细胞并发挥作用，有利于开发小核酸纳米药物用于肝脏疾病的治疗｡据不完全统计，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）、Lp(a)、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和载脂蛋白C3（APOC3）等在降脂方面表现出良好的效果，是降脂治疗领域的新兴靶点。将目前用于治疗高血脂症的小核酸药物统计如下：

关于高脂血症

血脂包括甘油三脂（TG）和总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C)四种。高脂血症是指由于体内脂代谢紊乱引起的TG、TC 和LDL-C 高于正常值或者HDL-C 低于正常值的代谢性疾病。根据具体指标的差异，高脂血症主要可以分为高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白血症和混合型高脂血症四种。血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、肾病、肝病等。此外，血脂异常是中国人群心血管病的重要危险因素之一。

高脂血症分类

根据Datamonitor Healthcare 的数据，2019 年，全球降脂药市场规模超过220亿美元，预计到2025 年，全球市场规模将增长至接近300 亿美元。

全球降血脂药物市场规模

市场上的降血脂药物可以类型分为他汀类、胆固醇吸收抑制剂、贝特类、烟酸类、鱼油类几种，分别通过抑制肝脏胆固醇合成、抑制肠道胆固醇吸收、激活脂代谢的PPARα 受体等作用来降低体内胆固醇或者甘油三脂。然而，大剂量使用他汀类药物存在肌病及肝酶上升的风险，一定程度上限制了他汀药物降低LDL-C水平，因此存在着大量未被满足的临床需求。

参考资料

1、O'Donoghue M L, López J A G, Knusel B, et al. Study Design and Rationale for the OCEAN (a)-DOSE (Olpasiran trials of Cardiovascular Events And LipoproteiN (a) reduction-DOSE Finding Study) Trial[J]. American Heart Journal, 2022.

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