孙超主任/崔膑心医师团队发现：肝硬化患者中脂质/脂蛋白水平异常的临床意义（上篇）

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

肝脏在脂质/脂蛋白的代谢转化和运输过程中发挥着重要作用。脂质/脂蛋白与肝硬化的病理过程、疾病进展、并发症的出现和治疗反应密切相关。孙超主任课题组总结了不同类型肝硬化背景下脂质代谢变化的潜在机制。最新证据表明，血脂异常与肝硬化的发病和死亡风险有密切的联系。因此，结合血脂水平对肝硬化患者进行风险分层评估，制定最佳的治疗策略具有重要的临床意义。2022年9月，这一领域相关成果以综述的形式发表在“Gene Expression The Journal of Liver Research”。

“肝研撷萃”第十五、十六期，孙超主任团队对该综述进行分享，以启迪临床。本期分享肝硬化患者中脂质变化的病理生理学及机制、肝硬化进展的危险因素、HCV根除后的脂质代谢改变。

作者：崔膑心 刘俊玲 孙超

单位：1. 天津医科大学总医院 消化内科

2. 天津医科大学总医院空港医院 消化科

肝硬化是各种慢性肝病发展的终末阶段，慢性乙型肝炎病毒(HBV)及慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是其最常见的病因。肝功能障碍和门静脉高压能够导致一系列并发症，包括腹水、消化道出血、肝性脑病和细菌感染等1,2。据报道，在世界范围内，肝硬化是常见的死亡原因之一，每年导致约100万例死亡1。

肝脏在脂质/脂蛋白的合成、储存和代谢过程中发挥着重要作用。肝功能严重受损会导致脂质/脂蛋白稳态失衡3。多项研究证实血脂水平变化是肝硬化进展的重要危险因素4-6。综上所述，本文总结了近年有关血脂和脂蛋白与肝硬化关系的最新研究进展。

肝硬化患者中脂质变化的病理生理学及机制

目前学界正在针对肝硬化患者中脂质变化的基本机制开展研究，我们总结了部分发现包括基因多态性、信号通路和分子生物学的影响（图1）。长期大量饮酒是酒精性肝硬化(ALC)的重要危险因素，乙醛脱氢酶2(ALDH2)是酒精代谢中最关键的限速酶之一，其活性水平与酒精性肝病的发生进展密切相关。ALDH2基因有2种等位基因形式，包括ALDH2-A和ALDH2-G，其中Glu504Lys是ALDH2基因上最重要的单核苷酸多态性(SNP)位点，且ALDH2 rs671 G>A SNP是中国广东地区客家人群发生ALC的一个易感位点7。携带G/A基因型的ALC患者比G/G基因型者有更高的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)和载脂蛋白A-I (apoA-I)水平，而携带G等位基因患者比A等位基因者有更低的HDL-C和apoA-I水平。总体来说，ALDH2能够调节体内氧化应激来影响血脂水平，因此基因变异可能导致血脂异常8,9。一项日本的研究表明，携带乙醇脱氢酶1B(ADH1B)等位基因的饮酒者比Arg/Arg基因型者有更低的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平10。一种可能的解释是乙醛修饰的极低密度脂蛋白(VLDL)的清除加速，以及修饰VLDL向LDL的转换减少11。作者还发现在酗酒男性中，ADH1B Arg/Arg和ALDH2 Glu/Lys基因型与较高的血清HDL-C和较低的甘油三酯(TG)水平相关。大量饮酒对载脂蛋白和脂蛋白代谢酶的影响可能部分归因于ADH1B和ALDH2基因型10。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)在胆固醇代谢中发挥关键作用，负责促进溶酶体中LDL受体的降解并上调血浆LDL-C水平。在一项纳入ALC患者的队列中，PCSK9与血清TC水平未显示正相关12。该研究通过电喷雾串联质谱法对单个胆固醇酯种类进行检测，发现PCSK9与胆固醇酯20:5之间存在负相关。研究还发现肝脏PCSK9蛋白的表达与肝脏LDL受体蛋白呈正相关：提示肝功能异常可能抵消了PCSK9对肝硬化患者胆固醇代谢的影响，但是PCSK9介导LDL受体蛋白降解的具体机制尚未完全阐明。

甲状腺激素受体β(THR-β)主要在肝脏中表达，其激活与脂质减少和脂肪氧化增加有关13。一项研究表明，患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和纤维化的肥胖小鼠相较于对照组小鼠有更高的血浆TC水平，而选择性THR-β激动剂治疗后肝脏TC和TG水平显著降低14。

近年来肠-肝轴与不同肝病进展的研究越发受到重视。Chen等发现与健康人群相比，慢性肝病(主要为慢性乙型肝炎)和肝癌患者的Firmicutes(最常见的肠道微生物)和Blautia数量显著减少15。Spearman相关性分析发现Firmicutes成分与HDL-C水平呈正相关，而Blautia成分与TG和HDL-C水平呈正相关。之前的一项研究发现，Blautia与日本健康人群的内脏脂肪堆积呈负相关16。另一项研究表明Collinsella与NASH之间有着密切联系17。在NASH患者中，Collinsella与TG和TC水平呈正相关，与HDL-C水平呈负相关，提示Collinsella可能影响宿主的脂质代谢。据报道，Collinsella与肥胖和循环胰岛素水平有关，这有助于阐明Collinsella促进NAFLD进展的可能机制18。

图1 肝硬化患者中脂质变化的病生理学机制

肝硬化进展的危险因素

Wang等发现HDL-C是肥胖患者乙肝肝硬化发生发展的独立预测因素19。HDL-C水平<1.03mmol/L的患者发生肝硬化的风险增加2.21倍。同样地，Rao等的一项前瞻性观察性队列研究表明HDL-C水平<36.4mg/dl的患者在1年内出现失代偿事件的风险增加6倍20。

许多研究表明，血脂水平随肝功能的恶化而逐渐下降。Sahlman等调查了普通人群中发生晚期非病毒性肝病的潜在危险因素，发现HDL-C和非HDL-C均会导致男性患严重肝病的风险增加21。Tauseef等报道TC、TG、VLDL、LDL-C和HDL-C等多种脂质水平随着慢性肝病的恶化(Child-Pugh A级到C级)而降低22。同样地，另一项研究表明失代偿期肝硬化患者的TC和脂蛋白(a)水平显著低于稳定的肝硬化患者，并且Pugh class B/C级的肝硬化患者比Child-Pugh A级者有更低的TC、LDL-C、HDL-C和脂蛋白(a)水平23。这些发现也得到了Trieb等的证实，他们发现不论肝硬化病因如何，HDL-C和apoA-I水平均随疾病进展而降低24。与健康人群相比，稳定的肝硬化患者基线HDL-C和apoA-I水平显著降低，并在急性失代偿和出现慢加急性肝衰竭(ACLF)患者中更低。相反，Chrostek等提出不同的血脂类型变化与肝硬化的病因有关3。非ALC患者的LDL-C和HDL-C水平下降，与肝损伤的严重程度一致，而ALC患者中TG水平下降。肝硬化患者中HDL-C和LDL-C的水平降低可能是由于apoA和B的合成下降25。为了研究脂质代谢与NAFLD肝硬化之间的关系，Li等建立了一个NAFLD导致的肝硬化沙鼠模型，发现TG和游离脂肪酸水平存在差异26。值得注意的是，这些变化在肝纤维化阶段十分明显，提示纤维化的形成可导致脂蛋白合成减少及TG输出下降。作者还发现胆固醇/HDL-C比值随着高脂和高胆固醇饮食的诱导而增加，并与肝星状细胞的活化和增殖具有良好的线性关系。总之，胆固醇/HDL-C比值可以作为NAFLD肝纤维化进展的诊断和预测指标。

载脂蛋白E(apoE)在脂蛋白代谢和免疫调节中发挥着重要作用27。apoE基因上的3个共显性等位基因(E2，E3 and E4)可以形成6种不同的基因型(E2/2、E2/3、E2/4、E3/3、E3/4和E4/4)28。有趣的是，Shen等提出随着HBV相关疾病的进展，apoE、白介素-6(IL-6)水平和E3/3基因型频率显著增加，而IL-2水平逐渐下降29。相比于E3/3或E2/3表型，E3/4和E4/4表型患者的血清LDL-C水平更高。此外，高水平的apoE与IL-6呈正相关，与IL-2水平呈负相关，表明HBV感染患者存在免疫功能异常。

HBV感染是撒哈拉以南的非洲和东南亚地区罹患肝癌的最常见病因30。Ren等发现与乙肝肝硬化患者比较，同时伴有肝癌患者的TC和LDL-C水平升高31。由于TC和LDL-C主要在肝脏合成，结果提示肝癌患者的肝脏合成功能似乎更佳。

HCV根除后的脂质代谢改变

HCV感染是世界范围内的一个重要的公共卫生问题，发病率及死亡率高。近年来，随着直接抗病毒药物的不断问世，HCV的治疗效果日益显著，患者的生存率和预后已得到极大改善。Sofosbuvir/daclatasvir(SOF/DCV)是一种泛基因型方案，用于慢性丙型肝炎(CHC)患者的治疗。一项台湾的前瞻性观察性研究募集了基因型2的CHC患者，评估SOF/DCV联合或不联合利巴韦林的疗效32。其中接受SOF/DCV/利巴韦林治疗的大多数患者合并肝硬化，研究发现治疗后患者的TC和LDL-C水平明显增加。另一项前瞻性研究评估了glecaprevir-pibrentasvir (G/P)的疗效及治疗后患者的血脂变化33。结果发现治疗期间和治疗后患者TC和LDL-C水平显著升高，治疗后HDL-C水平增加。LDL-C/HDL-C比值在治疗期间增加，治疗后降至基线水平，这一结果有以下两种解释：一方面是HCV根除后胆固醇合成恢复及肝功能改善，另一方面是HCV蛋白清除后肝脏炎症减轻。

Inomata等旨在研究根除HCV后CHC患者或基因型1b HCV感染的代偿期肝硬化患者中铁和脂质的代谢改变34。作者发现在男性患者中，LDL-C水平升高与铁蛋白和ALT水平下降有关，表明LDL-C升高与肝脏炎症和纤维化的减轻，以及铁过载减轻之间存在关联。作者认为性激素睾酮可能导致了这些与性别相关的差异。

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作者简介

崔膑心

天津医科大学总医院空港医院消化科主治医师、博士在读，硕士毕业于天津医科大学。以第一/共同第一作者身份在Pharmacological research, Journal of Clinical Lipidology和 Digestion等SCI期刊发表论文近10篇，单篇最高影响因子10.334。目前研究方向为慢性肝病与血脂代谢紊乱、体成分异常之间的关系。

专家简介

孙超

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组成员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委、2021年度杰出编委，Gene Expression The Journal of Liver Research编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章50余篇，他引660余次，h指数14，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

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