诺奖得主布鲁斯·博特勒想再干一件大事，“让人类的寿命延长50%”

撰文丨余国良（知名医药企业家）

来源丨深究科学

大部分的诺奖得主会被邀请分享自己的重要科学贡献，以及目前正在做的有趣的事儿。

和我认识的其他10位诺贝尔奖得主不同，布鲁斯·博特勒想干一件大事：让人类的寿命延长50%！ 自从我们知道人类从哪里来，知道了人类全套的遗传物质——基因，和许多导致生老病死的基因突变后，我们的心就开始活了。

长生不易，不老更难。我们是否能发现一些基因可以让我们长生不老？ 布鲁斯就是想挑战这个人类终极目标的人。  

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祖母预言的诺奖人生

布鲁斯可以说是书香门第出生，在祖母的呵护下快乐长大。祖母对孙辈们用慷慨表扬，热情鼓励又严格要求的方式进行教育，这对布鲁斯日后的成长有着很大的影响。亲爱的奶奶享年103岁。

布鲁斯记得，还是很小的时候，有一次与祖母聊起科学，第一次从祖母那里听到了诺贝尔奖这个词。祖母告诉他：“也许有一天，你也可以获得诺贝尔奖。”祖母的预言在几十年后确实被验证了。

二战时期，为了逃离纳粹迫害，布鲁斯的奶奶带着布鲁斯的父亲恩内斯特·博特勒（Ernest Beutler）移民到了美国。 恩内斯特·博特勒（Ernest Beutler）教授后来成了著名的血液病专家和遗传学家，是美国科学院、美国医学院、美国科学与艺术学院三院院士，还担任过美国血液学会主席。

Ernest Beutler, M.D. (1928–2008)

恩  内斯  特·博特勒博士对贫血、代谢病、铁  代谢紊乱和泰-萨克斯病等许多疾病的病因做出了重要发现，并开创骨髓移植等治疗技术。  他最早发现随机X染色体失活会导致雌性哺乳动物的组织嵌合这一遗传学现象。

父亲的光芒如此灿烂，作为儿子，要  想在学  术上超越父亲，实在是压力山大。  2011年，布鲁斯得知自己获得诺贝尔奖，心中最想要分享这一喜讯的是他的父亲，可惜父亲没有等到这一天，在三年前就已经去世了。

布  鲁斯1957年出生在芝加哥，两岁时随父母搬到南加州洛杉矶近郊。  他从小就对生命非常有兴趣，养了兔子、老鼠、蜥蜴、热带鱼、乌龟等一大堆可爱的小动物，仔细观察它们的生长过程和变化。

小布鲁斯从5岁开始上学，在班级名列前茅，一直都是学霸。  16岁高中毕业后，布鲁斯进入加州大学圣地亚哥分校读本科，仅用两年时间就修完了全部大学课程，18岁就获得了本科毕业证书。  青少年时期亲眼目睹父亲获得盖尔德纳奖和当选美国科学院院士，让他立志以父亲为榜样，从事科学研究。

布鲁斯非常尊重父亲的意见，从高中开始就在父亲的实验室从事研究工作。  在父亲的指导下，他研究了谷胱甘肽过氧化物酶中无机元素硒对酶的活性的影响，并在17岁那年发表了他人生中的第一篇学术论文。  听从父亲的建议，布鲁斯决定进入医学院继续深造。

父亲告诉他，  疾病本身会揭示许多新的和重要的生物学原理，医学院对医学生的学习培训过程中要涉及解剖学、生理学、组织学、病理学、药理学等多学科，对生物现象能有更好的理解。

23岁于医学院毕业后，布鲁斯来到了达拉斯的德州大学西南医学中心担任神经科的实习医生以亲身体验临床医学，完成系统的临床训练。

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是科学家也是制药人

我不知道还有哪一位诺奖得主除了在科学上有重大发现，还能同时发明一个重磅药物，造福病患。基于自身的医学训练，布鲁斯把重大科学问题的基础研究应用到临床疾病治疗上。  

在   揭示了TNF的促炎作用之后，1986年他开发出了一种融合蛋白分子，可以抑制TNF的活性，并发现其在生物体内仍有很好的活性，并能稳定的阻断TNF的作用，进而达到治疗慢性炎症的目的。  

他获得这个分子的专利，并授权给一家位于西雅图的生物技术公司Immunex。   Immunex 2002年7月被安进公司（Amgen）以160亿美元的高价收购。   在安进公司的大力推进下，这个融合蛋白分子成为了治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫疾病的重磅炸弹药物恩利（Enbrel）。  

十年来，恩利每年的销售额都在50至100亿美元之间；   预计到2025年的累积销售额将达到1000亿美元，是人类历史上销售额最大的药品之一，也给大批自身免疫疾病患者带来了治愈的福音。  

1983-1986年，布鲁斯在洛克菲勒大学任教期间，通过跟踪小鼠肿瘤坏死因子（TNF）在脂肪细胞上的分解代谢活性来分离这个因子。   他是第一个理解并证明TNF是宿主对细菌脂多糖（LPS）反应的关键，通俗地说是介导炎症。  

但他更有兴趣的是，如何可以率先解决什么激活了TNF生产的难题。   当感染出现时，能够告诉宿主的受体是什么，激活了先天免疫系统，这些因果关系是尚未确定的机理，宿主如何“看到”感染而发动免疫战争仍是悬而未决的科研难题。  

从20世纪90年代初开始，   布鲁斯使用定位克隆法——以LPS激活小鼠巨噬细胞产生的TNF为生物终点——来识别LPS受体。   利用两株小鼠的自发突变可以阻止对LPS的所有反应的现象，使动物有选择地受到革兰氏阴性细菌感染，从而分析这些突变的影响。布鲁斯得出结论，Toll样受体4（TLR4）是LPS受体的核心信号，并提出其他TLR也可以是识别感染的各种保守分子。   这项工作引发了免疫学思想的实质性改变，Bruce Beutler、Jules Hoffmann和Ralph Steinman分享了2011年诺贝尔生理学或医学奖。  

2011年诺贝尔生理学或医学奖得主  

从左到右依次为：Bruce Beutler、Jules Hoffmann 和 Ralph Steinman  

从   那时起，布鲁斯一直使用正向遗传学来破译TLR激活的信号通路、适应性免疫功能的要求以及许多其他生物学领域的问题。   他开发了一个运用机器学习算法来极快地识别因果突变的平台（Candidate Explorer, CE），以至于小鼠的前向遗传学现在只受到在屏幕上产生和检测表型的速度的限制。   这个被称为自动减数分裂映射或AMM（Automated Meiotic Mapping）的平台最近被转向发现离散的核苷酸变化。   这些变化强烈抑制了小鼠其他致命肿瘤的生长。  

我悄悄地问布鲁斯，有没有可以使人长生不老的基因。布鲁斯大笑：   “我已经找到了能让老鼠多活50%的基因，而且这些‘老’老鼠看起来很年轻。”  

Candidate Explorer (CE) 平台表现

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荣誉等身

布鲁斯目前是德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的董事教授兼宿主防御遗传学中心主任。他还担任雷蒙德和艾伦·威利癌症研究杰出主席。在获得诺贝尔奖之前，他的工作获得了许多荣誉包括邵逸夫奖（2011年），the Albany 医学中心奖（2009年）， the Balzan 奖（2007年），the Charles-Leopold-Mayer 大奖（2006年）， the William B. Coley 奖（2005年），the Robert-Koch 奖（2004年）等。  

写在最后  

我从布鲁斯身上看到一个优秀科学家的品质：   不断探索因果关系，不断挑战科学极限，不断把科学转化成帮助人类健康的东西，哪怕是人类的终极挑战——长生加不老! 期待他在今年12月3号新原力论坛上的分享。  

Hank Wuh 博士（左一）和Bruce Beutler（中间）博士，余国良博士（右一）合影  

文中图片来源

• Xu, D., Lyon, S., Bu, C. H., et al. Thousands of induced germline mutations affecting immune cells identified by automated meiotic mapping coupled with machine learning. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118(28), e2106786118. https://doi.org/10.1073/pnas.2106786118

• 余国良博士提供.