PFO封堵可降低新发卒中的发生率，但不能改变MRI上梗死灶的大小--REDUCE研究分析

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本期题目：PFO封堵可降低新发卒中的发生率，但不能改变MRI上梗死灶的大小--REDUCE研究分析

文章出处：Stroke

作者：何璐  曾杰

背景和目的：随机PFO封堵实验采取了开放标签的终点事件，这增加了偏倚的可能性，降低了结论的可靠性。GORE REDUCE研究对所有受试者进行了前瞻性基线和磁共振成像（MRI）随访，提供了PFO闭合有效性的客观依据。

方法：对比封堵和药物治疗组复发性临床卒中或新发卒中（>3 mm），随访时间从基线至术后2年，分别对脑梗死灶的分布、位置和体积的弥散加权成像进行盲法评估；并且，在随访中研究分流量和术后房颤对卒中负荷的影响。

结果：在随访中，18/383（4.7%）封堵组和19/177（10.7%）药物组患者发生了新的临床卒中或无症状卒中[RR=0.44 （95% CI 0.24–0.81）, P=0.02]。与药物组相比，封堵组临床卒中发生率低[5（1.3%）vs. 12（6.8%），P=0.001]，而无症状卒中两组之间无统计学差异[13（3.4%）vs. 7（4.0%），P=0.81]。封堵组和药物组相比，在新发卒中的数量、体积和位置分布方面没有差异。无症状卒中与临床卒中的数量、体积和分布也没有差异。术后新发房颤和分流量大者卒中负荷相似。

结论：REDUCE研究证实，基于MRI上新发卒中的客观结果，PFO封堵可预防脑卒中复发。临床卒中的发生率可通过关闭PFO而降低；而无症状卒中封堵组和药物组相似，且无症状卒中和临床卒中的体积或位置分布没有差异。

注：封堵组和药物组MRI上新发卒中的体积和数量的比较

注：封堵组和药物组34例发生新发卒患者中MRI上44个离散的卒中位置分布

注：临床卒中和无症状卒中患者MRI上新发卒中体积和数量的比较

注：临床卒中和无症状卒中34例发生新发卒患者中MRI上44个离散的卒中位置的分布

专家点评

何璐：本研究预先计划的盲法MRI数据分析结果显示：使用GORE HELEX/CARDIO

FORM间隔封堵器关闭PFO与新发卒中事件减少相关，可将其风险降低1/2。正如既往REDUCE研究结果显示的那样，关闭PFO 后临床卒中复发显著减少，但与仅接受抗血小板药物治疗的患者相比，无症状卒中（亚临床梗死）患者的数量并未观察到差异。这两组之间临床卒中和无症状卒中的发生率存在差异的原因尚不清楚。以心导管为基础的PFO封堵有可能导致微小栓塞事件，而目前MRI成像技术对梗死的检出敏感性又非常高，这可能是在MRI成像上发现新发小梗死灶的原因之一。此外，一些接受PFO封堵的患者检出小的围术期亚临床梗死，可能是其临床症状未被确定或归因于麻醉效应的梗死。相比之下，未封堵PFO的患者会随着时间的推移慢慢积累这些新发病变，因为研究的随访时间仍然不够长，故不足以显示两组之间的区别。最后，若患者和临床医生的预期治疗目标是PFO封堵有效的话，那么临床卒中和无症状卒中的不同结果可能反映了确定性偏倚。无论这一发现的原因是什么，该分析结果重申了PFO封堵在整体上减少了临床卒中和无症状卒中。

胡海波：   GORE REDUCE研究是一项在加南大、丹麦、芬兰、挪威、瑞典、英国和美国等7个国家63个医学中心进行的前瞻性、随机、对照、开放性试验，对结果事件进行盲法判定。长期随访数据显示，与仅使用抗血小板药物的患者相比，接受GORE HELEX/CARDIO

FORM装置治疗的患者，其缺血性卒中的发生率相对下降了69%（P=0.007）。更重要的是，这些数据表明在延长随访期间未出现与封堵器械或与手术相关的严重并发症，这进一步支持了GORE HELEX/CARDIO FORM封堵器在植入安全性方面的强劲表现。与单独使用抗血小板药物治疗相比，REDUCE研究证实使用GORE装置结合抗血小板治疗能够降低卒中风险。本文的研究结果显示，PFO封堵和单独药物治疗比较，新发梗死灶的大小和位置分布没有差异，该发现与REDUCE研究的结论恰好相反。REDUCE研究对复发性缺血性卒中的梗死面积进行分析后发现，与单独药物治疗组相比，PFO封堵组患者发生较大面积梗死灶者有减少的趋势[1/7（14%）vs. 9/13（69%），P=0.06]。然而，REDUCE研究中，只有复发性临床卒中的患者接受了MRI检查，并非按照实验预期那样100%的患者进行MRI检查，这会大大影响无症状卒中的检出率，从而影响实验结果的可靠性。

马为： 该REDUCE研究的后续分析似乎给我们带来了一点坏消息，PFO封堵与单纯药物治疗相比，虽然可减少临床卒中的发生率，但无症状卒中封堵组和药物组相似，且MRI证实的无症状卒中和临床卒中的体积或位置分布没有差异。  

但是仔细研读该研究，得出以上结论似为时尚早。首先该研究中发生相关事件的患者较少，发生卒中的患者总共只有34例，临床卒中14例，亚临床卒中20例，统计效能不足。其次，在REDUCE研究中封堵组残余分流占24.4%，而RESPECT研究和PC研究残余分流小于7%，因此上述结论是否可以推广到其他研究尚待证实。而该文章也没有分析残余分流与MRI发现的卒中的关系。最后，无症状卒中和临床卒中的体积类似，似乎与临床常识不同，有可能两者体积均不大，所以没有得出统计差异的结论，文章中也没有解释，有待于神经科专家进一步分析。 尽管上述研究有以上不足，但从另外一个角度给我们对合适的患者进行封堵增强了信心，也就是PFO封堵后新发房颤与之后的卒中负荷无关，所以我能对PFO封堵术后的房颤无需过分担心，当然需要进一步的数据来说明问题。 该研究也提示我们需要对PFO封堵术的相关问题进一步研究，比如筛选最合适的患者，REDUCE研究中大概有18%的患者为少量分流，亚组分析显示少量分流获益有限。其次应该充分关注手术的安全性，如REDUCE研究中还有主动脉夹层并发症的发生。除此之外，封堵术后抗栓治疗方案也有待进一步研究，因为亚临床梗死不能完全排除封堵器表明微血栓脱落有关，特别对于术后发生头痛患者是否需要加强抗栓等问题需要更多的临床研究来回答。

李锐洁：REDUCE试验结果表明PFO封堵与中风和无症状脑梗塞的综合频率降低有关，但差异主要源于前者的发生率降低而致，与后者无关。在临床卒中组与无症状组之间，梗死数量、大小和位置并无显著差异。该研究为PFO封堵在降低患者综合卒中事件获益方面提供了证据。然而需要注意的是，作为临床决策的依据，该研究并非用于支持选择封堵或是药物治疗，而是在抗血小板治疗(试验中该治疗覆盖整个随访期）的基础上，是否需要增加PFO封堵治疗。临床决策中需要权衡是否需要在药物治疗基础上加PFO封堵用于预防再次卒中，毕竟在接受规律药物治疗的患者中隐匿型卒中再发概率为1%，而围手术期的风险似乎大于这个数据（在本试验中各种围术期并发症发生离线率为7.3%)。虽然AHA/ASA在其新发表的卒中预防指南中亦提出推荐解剖高危及既往有不明原因非腔隙性脑梗患者接受PFO封堵术，但亦声明PFO封堵是否优于系统性抗凝治疗尚无足够证据证实，是否行PFO封堵术的治疗决策中需要考虑到手术相关风险，包括术后可能增加的非围术期房颤的风险（2.5倍）。

曾杰：该研究结果显示，分流量大小和PFO封堵后新发房颤均与之后的卒中负荷无关。总的来说，与临床卒中相比，MRI影像上新的亚临床梗死灶的体积、数量或分布无明显差异。这一发现与先前评估MRI上临床卒中和梗死体积之间关系的研究形成了鲜明对比。在出现卒中症状的患者中，MRI显示急性梗死灶大小与卒中症状严重程度及远期结局密切相关。同样，多项关于手术后接受MRI筛查和卒中临床评估的患者的研究报道，临床卒中患者比无症状卒中者有着更大的梗死体积。基于MRI上新发卒中的客观结果，虽无症状卒中封堵组和药物组相似，且无症状卒中和临床卒中的体积或位置分布没有差异，但临床卒中的发生率可通过关闭PFO而降低。还应该看到，目前全球PFO封堵的主流器械是amplatzer类型的封堵器，也许我们可以期待amplatzer封堵器长期随访会具有更佳的临床和影像学的获益证据。总体而言，PFO封堵在预防卒中复发仍具有药物不可比较的优势。

专家介绍

何璐

西安交通大学第一附属医院结构性心脏病科，医学博士。现任中国人体健康促进会结构性心脏病专业委员会委员、亚太结构性心脏病青年俱乐部银晶会员、西安医学会结构性心脏病分会青年委员会常委、中国老年保健医学研究会心脏学会西部左心耳封堵联盟秘书兼委员。主要从事结构性心脏病的介入治疗，平均每年独立完成先心病介入治疗400余例。近年来在SCI期刊发表论文20余篇，其中第一作者或通讯作者发表SCI论文11篇；在国内核心期刊发表论文30余篇，参编专著6部。主持陕西省科技计划项目1项、西安市科技计划项目1项，院级新医疗新技术1项，先后参与多项国家自然科学基金和省级基金的科研工作，获发明专利2项。

胡海波

国家心血管病中心中国医学科学院北京阜外医院主任医师，教授，硕士生导师，医学博士

国家心血管病中心北京阜外医院结构性心脏病中心支部书记

国家卫计委心血管介入技术培训指导导师

教育部学位评审专家委员会委员

国家结构性心脏病质控中心PFO诊疗规范化培训学院秘书长

中华医学会心血管病分会转化与创新学组委员

中国医师协会心血管病分会结构性心脏病学组委员

中国医促会介入学组秘书长

个人先心病介入年手术量居国内前列

主要从事结构性心脏病微创介入治疗

马为

北京大学第一医院 心血管内科主任医师，心内科副主任 超声心动图室 主任    

主要从事高血压、结构性心脏病介入治疗、肺动脉高压、超声心动图的临床研究。

现为中华医学会心血管病分会结构性心脏病学组委员，Fellow of ESC，中华医学会医疗鉴定专家成员、亚洲心脏瓣膜学会中国分会介入治疗技术委员会常委、北京市血栓与止血分会委员:《中华高血压杂志》编委、《中华心血管病杂志(网络版)》通讯编委。参与编写《难治性高血压专家共识》、《中国经皮球囊二尖瓣成形术指南2016 》、《中国动脉导管未闭介入治疗指南2017》等

李锐洁

医学博士，硕士生导师，昆明医科大学第一附属医院心脏内科副主任医师。亚太结构性心脏病青年俱乐部银晶会员，国家卫健委结构性心脏病（先心病）培训导师、云南省青年拔尖人才、云南省高层次医学学科建设后备人才，任云南省女医师学会心血管分会副主任委员、云南省心血管病医疗质量控制中心先心病专家组成员、中国教育国际交流协会国际医学教育分会临床学组专家、云南省康复医学会心血管分会委员、云南省医师协会肺动肺高压分会委员等。主持并参与多个国家及省级课题，发表SCI论文十余篇及中文核心期刊论文30余篇

曾杰

四川省人民医院心内科结构组组长 副教授 硕士研究生导师

长期从事结构性心脏病诊疗和房颤卒中防治工作

擅长左心耳封堵、TAVR、MitraClip等结构性心脏病前沿技术

国家卫健委房颤卒中防治委员会委员，国内最早独立开展左心耳封堵术技术的医生之一，中华医学会心电电生理和起搏分会左心耳封堵工作委员会委员、中国左心耳封堵工作委员会首批技术培训导师，2017、2018、2019、2021年度WATCHMAN左心耳封堵技术全国带教冠军，

“桃李奖”获得者

四川省医师协会心血管医师分会委员

四川省心血管康复专委会常委

中国结构周核心工作组成员

来源：APSH青年俱乐部

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