高钙血症

意义 高钙血症影响全球约 1% 的人口。轻度高钙血症，定义为总钙低于 12 mg/dL (<3 mmol/L) 或离子钙 5.6 至 8.0 mg/dL (1.4-2 mmol/L)，通常无症状，但可能伴有全身症状例如大约 20% 的人出现疲劳和便秘。严重的高钙血症，定义为总钙≥14 mg/dL（>3.5 mmol/L）或离子钙≥10 mg/dL（≥2.5 mmol/L）或在数天至数周内迅速发展，可引起恶心、呕吐、脱水、意识模糊、嗜睡和昏迷。

现状 大约 90% 的高钙血症患者患有原发性甲状旁腺功能亢进 (PHPT) 或恶性肿瘤。高钙血症的其他原因包括肉芽肿病（如结节病）、内分泌病（如甲状腺疾病）、制动、遗传性疾病以及药物（如噻嗪类利尿剂）和补充剂（如钙、维生素 D 或维生素 A）。高钙血症与钠-葡萄糖协同转运蛋白有关2 蛋白抑制剂、免疫检查点抑制剂、地诺单抗停药、SARS-CoV-2、生酮饮食和极端运动，但这些只占不到 1% 的原因。血清完整甲状旁腺激素 (PTH) 是评估高钙血症最重要的初始实验，可区分 PTH 依赖和 PTH 非依赖原因。在患有高钙血症的患者中，PTH 浓度升高或正常与 PHPT 一致，而 PTH 水平受抑制（<20 pg/mL，取决于测定）表明另一个原因。轻度高钙血症通常不需要急性干预。如果由于 PHPT，可根据年龄、血清钙水平以及肾脏或骨骼受累情况考虑进行甲状旁腺切除术。对于 50 岁以上血清钙水平低于正常上限 1 mg 且无骨骼或肾脏疾病证据的患者，观察可能是适当的。有症状或严重高钙血症的初始治疗包括水合作用和静脉注射双膦酸盐，如唑来膦酸或帕米膦酸盐。在肾功能衰竭患者中，可能需要使用地诺单抗和透析。当高钙血症是由于肠道钙吸收过多（维生素 D 中毒、肉芽肿性疾病、某些淋巴瘤）引起时，糖皮质激素可用作主要治疗方法。治疗可降低血清钙并改善症状，至少是暂时的。应确定和治疗高钙血症的根本原因。无论是药物治疗还是手术治疗，无症状 PHPT 的预后都非常好。恶性肿瘤的高钙血症与较差的生存率有关。

结论和相关性 轻度高钙血症通常无症状，而严重高钙血症与恶心、呕吐、脱水、意识模糊、嗜睡和昏迷有关。由原发性甲状旁腺功能亢进引起的无症状性高钙血症通过甲状旁腺切除术或通过监测进行观察来治疗，而严重的高钙血症通常通过水化和静脉注射双膦酸盐来治疗。

介绍

高钙血症的定义是血清钙值高于正常范围的上限，定义为高于总体平均值 2 个标准差。高钙血症影响大约 1% 的普通人群和大约 2% 的癌症患者。高钙血症的年发病率为 0.09% 至 0.6%，因筛查人群而异。大约 90% 的高钙血症患者患有原发性甲状旁腺功能亢进 (PHPT) 或恶性肿瘤。然而，高钙血症可能是由于许多疾病中的任何一种。最佳管理需要确定高钙血症的病因。本综述总结了高钙血症的病理生理学、诊断和治疗。

方法

2022 年 2 月 23 日对 PubMed 进行了搜索，并于 2022 年 4 月 20 日和 2022 年 7 月 12 日更新，使用关键词高钙血症。搜索仅限于过去 10 年内发表的英文文章。我们还使用关键词高钙血症和流行病学、诊断、治疗、发病率、生存率和死亡率进行检索，没有年份限制。在 7533 篇已确定的文章中，纳入了 98 篇，包括 13 篇随机临床试验 (RCT)、4 篇荟萃分析、17 篇纵向研究、14 篇横断面研究、29 篇病例报告/病例系列和 21 篇评论。

观察与讨论

钙的正常调节

钙在骨骼矿化、细胞内信号传导、神经传导、肌肉收缩、激素分泌和其他生物过程中是必不可少的。大约 50% 的总钙被离子化并具有生物活性。其余部分以 pH 依赖性方式 (40%-45%) 或与阴离子复合 (约 10%) 与白蛋白和免疫球蛋白结合。在成人中，正常血清总钙浓度和离子钙浓度分别为 8.5 至 10.5 mg/dL (2.12-2.62 mmol/L) 和 4.8 至 5.6 mg/dL (1.20-1.40 mmol/L)，参考范围因实验室而异。甲状旁腺激素 (PTH) 和维生素 D 调节骨骼动员、肾脏排泄和肠道对钙的吸收，以实现钙稳态。由于其生理重要性，血清离子钙受到严格调节。在甲状旁腺细胞上高度表达的钙敏感受体 (CaSR) 可检测离子钙的变化。离子钙的减少会激活 CaSR 并在几分钟内触发 PTH 的快速释放，从而将血清离子钙恢复到基线水平。甲状旁腺激素刺激破骨细胞介导的骨吸收，将骨骼钙释放到血清中。甲状旁腺激素通过增加阳离子通道、钙穿梭蛋白和基底外侧膜交换剂的活性和/或表达来促进远端肾单位的钙重吸收，并通过刺激细胞旁钙重吸收来促进 Henle 环中的钙重吸收。在近端肾单位中，PTH 增加 1α-羟化酶 (CYP27B1) 转录，从而刺激 25-羟基维生素 D（骨化二醇）转化为 1,25-二羟基维生素 D（骨化三醇）。这导致小肠中钙三醇介导的钙通道和交换剂上调，从而增加吸收。

高钙血症的病因和病理生理学

当进入血清的钙超过骨骼沉积和/或肾脏排泄时，就会出现高钙血症。快速发展或中度严重的高钙血症会导致肾传入动脉血管收缩、肾小球滤过率降低和肾功能受损。高钙血症还通过下调水通道蛋白和削弱渗透梯度产生而导致肾源性尿崩症。这会加剧容量收缩并降低肾小球滤过率，加重高钙血症。因此，中度至重度高钙血症一旦建立，就会开始自我延续的循环。高钙血症的病理生理学因病因而异。骨吸收增加、肾钙清除率降低、胃肠道钙吸收增加或两者兼而有之。大约 90% 的高钙血症患者有 PHPT 或恶性肿瘤的高钙血症。在 PHPT 中，通常由单个良性甲状旁腺瘤分泌的过量 PTH 直接或间接作用于其靶器官、骨骼、肾脏和胃肠道。甲状旁腺激素刺激骨吸收和骨化二醇转化为骨化三醇，从而增加胃肠道对钙的吸收。尽管滤过的肾小球钙因此增加，但 PTH 会增强肾脏对钙的重吸收，从而加剧高钙血症。高钙血症的机制因癌症类型而异。在恶性肿瘤的体液性高钙血症中，肿瘤会分泌甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP)，这是一种与 PTH 同源的蛋白质，可结合并激活 PTH1 受体。与 PHPT 相似，PTHrP 诱导的高钙血症涉及增加的骨吸收和肾钙重吸收。相比之下，骨骼转移和骨髓瘤通过局部旁分泌因子（白细胞介素、核因子-κB 配体的受体激活剂、PTHrP 等）介导的破骨细胞骨吸收（骨溶解）的局灶性增加引起高钙血症，这些因子由肿瘤或骨微环境中的相邻细胞产生。在一些血液系统恶性肿瘤和淋巴瘤中，高钙血症是由恶性细胞诱导的巨噬细胞 1α-羟化酶活性异位过量产生骨化三醇引起的，与近端肾小管细胞不同，恶性细胞对反馈无反应。过量摄入碳酸钙引起的奶碱综合征是由于肠道吸收增加和肾脏对钙的排泄减少所致。噻嗪类药物可通过促进肾脏对钙的重吸收而引起非 PTH 依赖性高钙血症。然而，许多患者在停用噻嗪类药物后仍会出现高钙血症，这表明存在潜在的PHPT。非感染性和感染性肉芽肿性疾病都可能导致骨化三醇介导的高钙血症。结节病和结核病最常引起巨噬细胞产生失调的 CYP27B1，进而增加骨化三醇介导肠道钙吸收。增加的骨吸收也会导致高钙血症。

进展

最近有几种药物和病症与高钙血症有关。病例报告记录了钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂引起的可逆性高钙血症，是由于渗透性利尿和容量减少。通常存在潜在的危险因素（脱水、高钙摄入、噻嗪类药物、酸中毒、未确诊的 PHPT）。对频率的估计不可用，但对 25 项 RCT 的荟萃分析表明，血清钙的增加与有意义的变化不一致。使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 时很少报告高钙血症。在一项针对复发性鳞状细胞癌患者的随机对照试验中，接受纳武利尤单抗治疗的患者发生高钙血症的比例为 1.3%，而接受标准治疗的患者发生高钙血症的比例为 0.9%。在临床试验中接受易普利姆玛治疗的一系列病例报告称，256 名患者中有 2 名 (0.8%) 出现高钙血症。机制包括 ICI 诱发的内分泌疾病（甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全）、肉瘤样肉芽肿形成、ICI 相关的 PTHrP 产生、恶性肿瘤本身或 ICI 相关的疾病“过度进展”。地诺单抗是一种人单克隆抗体，可阻止核因子-κB 配体的受体激活剂与其受体相互作用，从而抑制破骨细胞生成。由于“反弹”破骨细胞骨吸收，狄诺塞麦停药后可能发生高钙血症。大多数病例涉及 18 岁以下的儿童以及使用地诺单抗治疗骨肿瘤和纤维发育不良的儿童。在接受骨质疏松症治疗的成人中报告了一些病例。在骨科手术中使用抗生素洗脱的可吸收硫酸钙珠后，曾报道过短暂的高钙血症。COVID-19 住院患者的高钙血症发生率很少（确切频率未知），但与较差的预后相关。潜在机制包括横纹肌溶解、固定和 COVID-19 后肉芽肿病。据报道，14 名遵循生酮饮食的癫痫儿童出现高钙血症。该机制虽然没有完全描述，但是由于骨形成低。在剧烈运动数小时后出现高钙血症（频率约为 18%）；骨吸收标志物增加并与钙和加压素水平的变化相关。

临床表现

高钙血症的症状和体征取决于高钙血症的严重程度和血清钙的升高速度（方框 2）。高钙血症症状的存在表明病情更严重且进展迅速，如恶性肿瘤。相比之下，轻度、慢性和偶然发现的无症状高钙血症更可能是由 PHPT 引起的。没有普遍接受的轻度、中度或重度高钙血症分类。一种广泛使用的分类将轻度高钙血症定义为总钙低于 12 mg/dL (<3 mmol/L) 或离子钙 5.6 至 8.0 mg/dL (1.4-2 mmol/L)；中度高钙血症，总钙为 12 至 13.9 mg/dL（3-3.5 mmol/L）或离子钙为 10 mg/dL 或更高（≥2.5 mmol/L）；严重高钙血症为 14 mg/dL 或更高（≥3.5 mmol/L）或离子钙 10 至 12 mg/dL（2.5-3 mmol/L）。轻度高钙血症通常无症状或以非特异性全身症状为特征，例如疲劳和便秘。如果是慢性的或起病缓慢（数月以上），即使是中度的高钙血症也可以很好地耐受。相反，血清钙的大量或突然增加（数天至数周）通常会导致多系统症状，如疲劳、厌食、多尿和烦渴。离子钙浓度的这种升高会导致神经肌肉细胞膜的超极化，这可能对刺激变得难以控制。神经精神症状（即反射减退、嗜睡、精神状态改变）、蠕动减慢导致胃肠道症状（即恶心、呕吐和便秘）、肌肉骨骼症状（如肌肉无力）和心血管后遗症（如 PR 间期延长 )。高钙尿症导致多尿和容量不足，导致烦渴。严重的高钙血症可能导致意识模糊、昏迷，甚至昏迷。

评估和诊断

一般注意事项

高钙血症的病因可能通过持续时间（急性与慢性）、表现（有症状与无症状）、严重程度以及患者病史（已知的转移性癌症、维生素 D 补充剂）来提示。因此，病史应重点关注这些方面，以及家族史及药物和补充剂使用情况。轻度高钙血症的体格检查结果通常正常。严重的高钙血症以脱水迹象为特征。偶尔，体格检查结果，例如淋巴结病，可能提示高钙血症的特定原因（图 1）。实验室评估的第一步是确认高钙血症。总钙水平可能无法准确反映离子钙水平。低白蛋白水平可能掩盖高钙血症，而高白蛋白水平可能导致“假性高钙血症”。调整白蛋白水平的算法被广泛使用，但准确性可能较差（在存在肾脏疾病、酸碱紊乱或阴离子扰动的情况下）。在这些情况下，首选测量离子钙。在大多数无症状的轻度或中度高钙血症门诊患者中（图 1)，应先测定血清 PTH。但是，对于没有明显原因的严重或有症状的高钙血症患者，应在根据病史、检查或其他临床判断指导下，在血清 PTH 的同时额外的检查（维生素 D 代谢物、肿瘤标志物、电泳、影像学等）。

PTH依赖性高钙血症

将高钙血症分类为 PTH 依赖型或 PTH 非依赖型有助于区分 PHPT 和恶性肿瘤。因此，血清 PTH 水平是最有用的初始检测。第二代完整和第三代“完整”PTH 2 位点免疫测定的灵敏度相似，约为 90%。在 PHPT（门诊患者中最常见的高钙血症原因）中，大约 80% 的患者 PTH 水平升高，尽管时间趋势表明与过去几十年相比水平较低。因为血清 PTH 在高钙血症的情况下应该被抑制，所以在正常范围内的水平是不合适的，并且与 PHPT 一致。在一项评估完整 PTH 用于区分 PHPT 与恶性肿瘤高钙血症的效用的研究中，所有患有高钙血症的恶性肿瘤患者（n = 37）的 PTH 水平低于 20 pg/mL（正常范围，15-65 pg/mL）。家族性低尿钙高钙血症 (FHH)，最常由杂合CASR失活变异引起，如果 PTH 正常，也应考虑，因为 80% 的 FHH 患者有这种情况。

PTH非依赖性高钙血症

恶性肿瘤是高钙血症的另一个主要原因，也是住院患者最常见的原因，当 PTH 水平受到抑制时，应考虑恶性肿瘤，并根据临床怀疑进行精确评估。PTHrP 升高通常表明恶性肿瘤高钙血症，但可能没有必要进行测量，因为大多数恶性肿瘤高钙血症患者患有晚期、先前诊断的恶性肿瘤。在极少数情况下，某些恶性肿瘤分泌异位 PTH 可引起恶性肿瘤的高钙血症。血清 25-羟基维生素 D 浓度升高提示维生素 D 中毒。维生素 D 中毒患者的水平通常高于 100 至 150 ng/mL (250-374 nmol/L)。引起高钙血症所需的最低水平是不确定的。存在潜在的高钙血症（如 PHPT）或使用某些药物（如噻嗪类或锂）可能会降低阈值。48尽管每天摄入 4000 IU 的维生素 D 被认为是安全的最高剂量，但最近一项对 19833 名参与者的 48 项研究的荟萃分析表明，平均每日 2354 IU 的维生素 D 剂量与 50% （风险比，1.54）高钙血症风险增加。血清骨化三醇浓度升高表明摄入过多、异位产生，或者更罕见的是，维生素 D 代谢途径中的遗传变异。患者的病例系列表明，结节病是骨化三醇介导的高钙血症（49%）的最常见原因，其次是血液系统恶性肿瘤（17%）和感染（8%）。胸部成像可能有助于检测与结节病或恶性血液病相关的淋巴结病。

其他实验

PTHrP 和维生素 D 水平正常的 PTH 受抑制提示其他原因（方框 1），例如药物（噻嗪类、维生素 A、甲状腺素、PTH 类似物）、溶骨性转移、骨髓瘤、固定、甲状腺功能亢进或其他不太常见的情况。甲状腺功能实验、维生素 A 浓度测量和其他实验是合适的（图1）。血清磷酸盐、尿钙和镁的测量可能有助于诊断（表 1）。PTH 和 PTHrP 都通过减少肾脏磷酸钠协同转运蛋白依赖性磷酸盐重吸收来降低血清磷酸盐。相比之下，维生素 D 依赖性高钙血症的特征通常是由于肠道吸收增加导致血清磷酸盐升高。大多数恶性高钙血症患者和许多 PHPT 患者的尿钙排泄量升高。5FHH、奶碱综合征或使用噻嗪类药物时，尿钙往往偏低。区分 PHPT 和 FHH 很重要，因为 FHH 通常无需手术即可管理。血清镁在 FHH 中处于高正常水平或高水平，而尿钙排泄通常较低。在 FHH 中钙的排泄分数通常小于 0.01，但在 PHPT 中通常大于 0.02。然而，高达 20% 的 FHH 患者的钙排泄分数大于 0.01。FHH（CASR、GNA11 [FHH2] 和AP2S1 [FHH3]）和遗传 PHPT 的基因检测适用于年轻患者和有家族史、钙排泄分数低于 0.02、多腺疾病、甲状旁腺癌或有特征的患者综合征 PHPT。

治疗

轻度或中度和无症状高钙血症的管理

治疗取决于严重程度和症状（图 2）。无症状的轻度或中度高钙血症患者不需要立即治疗。他们应避免加重因素（脱水、钙摄入量 >1000 mg/d、固定）。如果可行，应停用噻嗪类利尿剂。在血清测量可用之前，应停止补充维生素 D。如果维生素 D 水平低且高钙血症不太可能是维生素 D 介导的，则可以恢复维生素 D 补充剂。轻度症状（例如疲劳）的慢性中度高钙血症可能不需要立即治疗。然而，如果出现恶心、呕吐、脱水或精神状态改变，则应开始治疗严重的高钙血症。轻度高钙血症的最终治疗需要治疗根本原因（表 1)，包括在有临床指征时停止提供药物。大多数慢性轻度高钙血症患者有 PHPT。在美国，大多数 PHPT 患者是“无症状的”，因为他们没有表现出 PHPT 的任何典型特征，即高钙血症、肾结石或囊性纤维性骨炎的症状。对于此类无症状患者，第五届原发性甲状旁腺功能亢进管理国际研讨会指南推荐对符合以下任一标准的患者进行甲状旁腺切除术（1）血清钙高于正常上限 1.0 mg/dL；(2) 脊柱、髋部或桡骨远端 1/3 处的双能 X 线骨密度仪 T 评分为 -2.5 或更低；(3) 影像学上存在椎体骨折；(4)肌酐清除率小于60 mL/min/1.73 m 2; （5）女性24小时尿钙排泄量大于250mg（>6.2mmol），男性大于300mg（>7.48mmol）；(6)影像学上存在亚临床肾结石或肾钙质沉着症；（七）年龄小于50岁。这些标准确定了更有可能开发 PHPT 经典功能的人。美国内分泌外科医生协会指南将神经认知/精神症状和心血管疾病作为甲状旁腺切除术的标准。然而，这些标准的证据薄弱。患者偏好、外科专业知识的可用性和临床判断是决定甲状旁腺切除术的重要考虑因素。即使没有满足任何标准，如果没有手术禁忌症，甲状旁腺切除术仍然是一种选择，因为它是 PHPT 的唯一治疗方法。甲状旁腺切除术应由经验丰富的甲状旁腺外科医生进行。手术方法包括微创甲状旁腺切除术和双侧颈部探查。手术方法取决于当地的手术专业知识和资源，以及受影响的腺体是否可以在成像上定位。在大多数 PHPT 患者中，单个腺瘤负责并且可以切除以治愈甲状旁腺功能亢进症。在大约 15% 的 PHPT 患者中，多个或全部 4 个腺体可能存在异常，需要进行更广泛的手术，范围从切除 2 个腺体到次全甲状旁腺切除术（3.5 个腺体）。如果这些手术由专业的甲状旁腺外科医生进行，甲状旁腺切除术后甲状旁腺功能减退症很少见。在由经验丰富的外科医生进行的 1 个病例系列（1112 次颈部探查）中，多机构数据 (n = 6428) 表明，2.4% 的患者在 180 天时出现甲状旁腺切除术后低钙血症，尽管这可能代表暂时性而非永久性的甲状旁腺功能减退。由于甲状旁腺功能减退的高风险，不再推荐全甲状旁腺切除术和前臂自体甲状旁腺移植。不符合甲状旁腺切除术手术指南的患者可以在不进行手术的情况下安全管理多年（研究跟踪患者 10-15 年）。一些符合甲状旁腺切除术标准的患者可能无法接受手术或拒绝手术。在这些患者中，应至少每年监测一次血清钙和肾功能，并应每年至每两年进行一次双能 X 线骨密度测定。手术指征包括上述标准 1 至 3 的发展或肾结石的发展。双膦酸盐尚未被特别批准用于治疗 PHPT 中的骨质疏松症，但通常用于拒绝手术的骨质疏松症患者。在一项随机对照试验中，44 名 PHPT 患者随机接受阿仑膦酸盐、10 mg/d 或安慰剂，12 个月时脊柱和髋部的骨矿物质密度分别增加 4.9% 和 4.0%，安慰剂组没有变化。西那卡塞（下文讨论）不适用于 PHPT 引起的无症状轻至中度高钙血症。

治疗严重或有症状的高钙血症

严重的高钙血症会危及生命。因此，往往需要在知道病因之前进行治疗（表 2和图 2）。大多数患有严重高钙血症的患者严重脱水。因此，严重高钙血症的初始治疗包括用盐水补液。类似地，增加的骨吸收是导致高钙血症的大多数病因或主要促成高钙血症的原因，并且通常需要用静脉内双膦酸盐如唑来膦酸、帕米膦酸盐和/或降钙素进行及时治疗。该方法应根据临床因素进行修改。当病因已知且容易逆转时（如乳碱综合征），单独补水可能就足够了。相反，对于恶性肿瘤的高钙血症，单独的水合作用通常是不够的。糖皮质激素可能是已知或高度怀疑维生素D介导的高钙血症患者的初始辅助治疗，并可用作任何原因的难治性危及生命的高钙血症的附加治疗。一旦控制了急性高钙血症并确定了病因，就可以根据病理生理机制进行治疗表1)。

补水

应以 200 至 300 mL/h 的速率使用等渗盐水进行水合作用，目标是达到 100 至 150 mL/h 的尿量。除非存在液体超负荷的高风险，否则应避免使用袢利尿剂，如果需要，应延迟至达到正常血容量。

双膦酸盐

静脉注射双膦酸盐是破骨细胞介导的骨吸收的强效抑制剂，与生理盐水相比，可长期控制高钙血症。60静脉注射双膦酸盐应与水合作用同时或在水合作用后不久开始，因为这些药物需要 24 至 36 小时才能降低血清钙水平。一剂唑来膦酸（4 mg 静脉注射，15 分钟内）治疗恶性肿瘤高钙血症（血清钙>12 mg/dL）的疗效优于帕米膦酸盐（90 mg，2 小时内）：来自 2 项 RCT 患者高钙血症患者的汇总数据恶性肿瘤 (n = 287) 表明，88.4% 的患者在第 10 天服用 1 剂 4 mg 唑来膦酸可将血清钙降低至 10.8 mg/dL 或更低，而 8 mg 唑来膦酸为 86.7%，90 为 69.7%毫克帕米膦酸盐。62唑来膦酸降低钙的时间更长（4 mg 和 8 mg 剂量分别为 30 和 40 天，而帕米膦酸盐为 17 天）。血清肌酐水平 3 级或 4 级升高的发生率（血清肌酐分别升高 >3.0-6.0 或 >6.0 倍基线值或正常上限，分别根据不良事件通用术语标准第 5 版定义）为 5.2%， 8 mg 唑来膦酸、4 mg 唑来膦酸和帕米膦酸盐分别为 2.3% 和 4%。唑来膦酸 4 毫克与唑来膦酸 8 毫克相比具有相似的功效和较低的肾毒性，并被美国食品和药物管理局批准用于治疗高钙血症。唑来膦酸与帕米膦酸治疗其他原因引起的高钙血症的头对头试验尚不可用。66 - 69对于复发性高钙血症，如果严重高钙血症持续存在且无法开始更具体的治疗，则可在至少 7 天后重新给予唑来膦酸和帕米膦酸盐。静脉注射伊班膦酸盐已在欧洲获批用于治疗高钙血症，但在美国未获批准，其疗效与帕米膦酸盐相当（表 2）。静脉注射双膦酸盐与塌陷性局灶节段性肾小球硬化和急性肾小管坏死有关，很少会导致肾衰竭和透析。先前存在的肾脏疾病可能会增加易感性。重要的是要认识到高钙血症可能会因相关脱水而增加肌酐，并且双膦酸盐治疗可改善高钙血症和增加的肌酐。确保用生理盐水充分补水，避免使用其他肾毒素，并使用较低剂量和/或较慢输注速度的双膦酸盐（表2）可将风险降至最低。临床医生通常更喜欢帕米膦酸盐而不是唑来膦酸用于慢性肾病患者，因为他们认为肾毒性风险较低。然而，在最近一项对 113 名患有高钙血症和肌酐清除率低于 60 mL/min/1.73 m 2的成年人进行的回顾性研究中，接受唑来膦酸（3-4 mg 以上15-60 分钟）和那些接受帕米膦酸盐（15-90 毫克超过 120-360 分钟）的人。肌酐升高率分别为 24.1% 和 27.3%。治疗前肌酐清除率低于 30 mL/min/1.73 m 2的患者比 30 mL/min/1.73 m2的患者更常见 3 级或 4 级血清肌酐升高或更大。然而，接受帕米膦酸盐治疗的患者中有 10.9% 的患者出现 3 级或 4 级肌酐升高，而接受唑来膦酸治疗的患者为 1.7%。接受帕米膦酸盐治疗的患者基线肌酐清除率更可能低于 30 mL/min/1.73 m 2。这些回顾性数据表明，帕米膦酸盐的肾毒性风险并未降低。

降钙素联合治疗

降钙素抑制骨吸收并增加尿钙排泄。由于降钙素的起效时间为数小时，而双膦酸盐的起效时间为 1 至 2 天，因此降钙素可用于快速降低严重高钙血症患者的钙水平。降钙素可以与水合作用和双膦酸盐类药物（表 2）同时开始，并在 48 小时后出现快速反应时停药。在一项中度或重度高钙血症的回顾性研究中，与单用双膦酸盐（n = 94）相比，降钙素加双膦酸盐（n = 46）与治疗 48 小时后钙的降低幅度更大有关。7224 至 72 小时的校正钙水平、正常钙血症发生率或住院时间没有差异。联合组的平均基线钙更高（13.9 mg/dL vs 12. 6 mg/dL）。尽管作者认为降钙素会增加费用而没有显著的临床益处，但回顾性设计排除了任何明确的结论。如果可用，降钙素可能对危及生命的高钙血症患者有用，在这些患者中，尽快降低钙含量或禁用双膦酸盐是很重要的。

地诺单抗

关于狄诺塞麦治疗急性高钙血症的数据有限。两个小型病例系列（总 n = 14）报告称，地诺单抗可降低因甲状旁腺危象/重度甲状旁腺功能亢进而无法接受紧急甲状旁腺切除术的严重高钙血症患者的血清钙。2015年，美国食品和药物管理局批准皮下注射 120 mg 地诺塞麦，用于治疗对双膦酸盐类药物难治的恶性肿瘤高钙血症。在一项开放标签、单组研究中，33 名晚期癌症患者在双膦酸盐治疗后出现持续性高钙血症，63.6% 的患者在 10 天内有反应（血清钙 <11.5 mg/dL）。在预防高钙血症方面，120 mg 地诺单抗比每 4 周静脉注射 4 mg 的唑来膦酸更有效75 : 1026 名随机接受狄诺塞麦的转移性乳腺癌女性与随机接受唑来膦酸的女性相比，高钙血症事件较少（28 对 58 次；比率，0.48；P  = 0.04）。75地诺单抗对甲状旁腺癌相关的难治性高钙血症也有效。尽管地诺单抗可能特别适用于患有严重肾功能不全的患者，因为它不能被肾脏清除，但没有数据表明慢性肾病的水平使地诺单抗优于静脉注射双膦酸盐治疗急性高钙血症。数据主要来自对接受长期狄诺塞麦治疗的恶性肿瘤患者的研究。一项涉及 7201 名患者的 4 项 RCT 的荟萃分析比较了长期地诺单抗与唑来膦酸在骨骼转移或骨髓瘤患者中的安全性。地诺单抗与较低的肾毒性风险相关（9.2% vs 13.0%；风险比，0.69；95% CI，0.54-0.87；P  <0.01），但低钙血症风险较高（9.9% vs 5.8%；风险比，1.78；95% CI，1.33-2.38；P  < .01)。维生素 D 缺乏和肾功能不全会增加地诺单抗相关低钙血症的风险。一些专家已提议将地诺单抗 60 mg 或基于体重的剂量 (0.3 mg/kg) 用于中度高钙血症 (<14 mg/dL) 和/或慢性肾病未使用过双膦酸盐的患者。

糖皮质激素和酮康唑

糖皮质激素抑制胃肠道钙吸收，增加尿钙排泄，抑制1α-羟化酶活性。它们被认为是维生素 D 中毒、非感染性肉芽肿病和一些由肠钙过度吸收引起的高钙血症的淋巴瘤的主要治疗方法。通常需要 20 mg/d 至 40 mg/d，有时更高的泼尼松剂量。酮康唑是一种咪唑类抗真菌剂，可抑制结节病、肺结核、有机硅相关肉芽肿病和CYP24A1变异患者中骨化三醇的产生。酮康唑是糖皮质激素的替代品，或可与较低剂量的糖皮质激素联合使用。钙吸收增加的患者应限制饮食中的钙和维生素 D，避免日晒，并保持水分充足。肉瘤和CYP24A1变异的患者中描述了高钙血症的季节性恶化。在与实体瘤相关的高钙血症患者中，如果骨化三醇升高，双膦酸盐和/或地诺塞麦的效果较差。糖皮质激素或酮康唑可能会有所帮助。

肾脏替代疗法

使用低钙或无钙透析液的血液透析通常用于严重的难治性高钙血症、血清钙水平高于 18 至 20 mg/dL 并伴有神经系统症状，以及不能耐受水合作用的心力衰竭或肾病患者。

西那卡塞

西那卡塞是一种增加 CaSR 敏感性的 2 型拟钙剂，被批准用于治疗由于甲状旁腺癌或无法进行甲状旁腺切除术的严重 PHPT 引起的高钙血症。关于治疗与甲状旁腺危象相关的急性高钙血症的证据有限，但可在高钙血症通过其他措施控制后或在甲状旁腺相关慢性高钙血症恶化的门诊患者中添加西那卡塞（表 1）。86西那卡塞在少数恶性肿瘤高钙血症病例中暂时改善了血清钙。

预后

尽管治疗可降低大多数患者的血清钙并改善症状，但长期预后取决于高钙血症的原因。在最近的一项研究中，高钙血症住院患者的住院死亡率为 17%，而较高的钙水平与死亡率增加有关。大多数因恶性肿瘤而患有高钙血症的患者会在 1 年内死亡。相比之下，无论是否进行手术，无症状 PHPT 的预后都非常好。由经验丰富的外科医生进行甲状旁腺切除术的治愈率为 95% 或更高。随机临床试验和观察数据表明，甲状旁腺切除术与血清钙的正常化和骨矿物质密度的增加有关。随机分组至甲状旁腺切除术或观察五年后，脊柱 Z 评分在观察时增加了 0.08，在甲状旁腺切除术时增加了 0.35。通过医学监测，钙和骨矿物质密度通常会随着时间的推移保持稳定。然而，在 10 到 15 年后，几乎 40% 的患者制定了一项或多项手术标准。一些研究表明严重 PHPT 的死亡率增加，但无症状 PHPT 对死亡率和甲状旁腺切除术益处的影响存在争议。一项对 16374 名 PHPT 患者和 163740 名对照患者的观察性研究表明，PHPT 患者的死亡风险较高（51.83 对 30.95/1000 人年），甲状旁腺切除术降低了风险（风险比，0.59）。97191 名患者的较小 RCT 报告与 10 年随访观察相比，甲状旁腺切除术对死亡率没有益处（25.3% vs 20.8%）。

限制

该审查有几个局限性。首先，未评估纳入文章的质量。其次，许多确定的研究不是随机对照试验。第三，一些建议基于指南声明（可能是专家意见）或观察数据。第四，文献检索可能漏掉了一些相关出版物。

结论

轻度高钙血症通常无症状，而严重高钙血症与恶心、呕吐、脱水、意识模糊、嗜睡和昏迷有关。由原发性甲状旁腺功能亢进引起的无症状性高钙血症通过甲状旁腺切除术或通过监测进行观察来治疗，而严重的高钙血症通常通过水化和静脉注射双膦酸盐来治疗。

---JAMA. 2022;328(16):1624-1636. doi:10.1001/jama.2022.1833