NEJM | 张磊教授：从亚洲首项到全球首例，中国血友病基因治疗再创佳绩

10月27日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊/杨仁池教授团队在全球四大医学顶刊之首——《新英格兰医学杂志》The New England Journal of Medicine，NEJM 以Correspondence形式发表了全球首例血友病患者基因治疗后无凝血因子输注成功实施膝关节置换手术的病例报告，为国际血友病基因治疗领域再添重要里程碑。

同时，这是该团队继今年5 月在《柳叶刀·血液病学》（The Lancet Haematology）杂志发表亚洲首个血友病基因治疗临床试验结果后的又一项重大成果。值此令人振奋的历史性时刻，本期【博医荟·大咖荟客室】有幸邀请到研究的主PI张磊教授接受专访，分享研究经验，解读成果意义，展望发展前景。

填补全球空白，“国家队”实力担当——血研所基因治疗达国际先进水平

Q1：作为主 PI，您带领团队在血友病基因治疗领域屡创突破。请您分享一下有哪些成功的经验？

张磊教授：本团队的血友病B基因治疗临床研究结果发表以后，获得了国际同行的高度认可，The Lancet Haematology、Molecular Therapy等国际著名期刊连续发表评论文章，评价中国的基因治疗已经达到了国际先进水准，并且证明了基因治疗不仅能够在欧美人群中成功，在中国人群同样能够成功，具有世界性的意义。

此次在NEJM发表的全球首例血友病患者基因治疗后无凝血因子输注成功实施膝关节置换手术病例，进一步印证了我们开展的基因治疗的有效性。能够取得如此突破性的成功，主要得益于三方面因素：

首先，我们拥有一支非常专业的综合性团队。中国医学科学院血液病医院不仅具备强大的临床综合诊疗团队、基础科研团队和临床研究团队，还有专业的伦理委员会和学术委员会，基于对前沿技术的了解和把控，全面评估基因治疗的伦理性和可行性，保障了我们在国内能够率先开展血友病基因治疗临床研究。同时，在基因治疗产品研发方面，本团队与华东理工大学肖啸教授团队开展了紧密合作，为技术攻关奠定了坚实基础。研究的成功是整个团队共同努力的结果，也充分展现了作为“国家队”的实力优势。

第二，善于国际合作，汲取先进经验。本团队与国际上的先进血液病中心进行了一系列深度合作，积极与国际同行交流，密切关注最新的国际进展，学习成功经验。

第三，牢记责任与担当，保持探索与创新精神。作为“国家队”，我们有责任在国际上做出成绩，提升中国的国际学术地位。从国际同行的工作中我们也可以了解到该领域存在的瓶颈和不足，这对我们既是挑战也是契机，需要我们发挥探索精神、创新精神去解决这些问题。

回归正常生活，减轻医疗负担——血友病基因治疗具有重要的医学和社会价值

Q2：血友病基因治疗的成功有哪些重要意义？

张磊教授：血友病给患者和社会造成的疾病负担是沉重的，基因治疗作为唯一有望治愈的手段，其价值主要体现在两个层面。

首先是对于患者本人的意义。通过基因治疗，患者的凝血因子水平达到正常以后，能够像正常人一样生活、学习、工作，不必再担心出现出血相关的症状，能够从事既往不能从事的活动，生活质量极大提高；并且可以接受既往无法耐受的手术治疗（包括大型手术）、有机会获得更好的健康状态，术中无需额外输注凝血因子进行保护，医疗费用也会大大降低。本次发表在NEJM的这篇病例报告中，此例血友病B患者即是在接受基因治疗后，在无需输注凝血因子Ⅸ的条件下安全顺利地完成了全膝关节置换术、解决了困扰多年的病痛，显示了基因治疗后内源性FⅨ Padua应对大手术时的良好止血效果。

第二层意义在于对社会、对国家的价值。患者通过基因治疗获得治愈以后无需再长期补充外源性凝血因子，减轻了国家医疗负担，同时患者正常回归社会、恢复劳动，也能做出对社会应有的贡献。

自主创新开发，专利技术认证——血研所基因治疗药物具有多重独特优势

Q3：贵团队研制的基因治疗药物在有效性和安全性方面有哪些特点？

张磊教授：对于腺相关病毒（AAV）基因治疗，首先应该关注其安全性。能够保证患者安全性的前提下，追求有效性才有意义。基因治疗的安全性包括对基因的影响、肝脏毒性、免疫反应等方面。我们入组的第一例血友病B患者是2019年11月份接受基因治疗的，截至目前随访时间已接近3年，总体情况仍然很好。国际上首例血友病B基因治疗是在2010年。尽管我们起步较晚，但通过多年的观察，本中心基因治疗的安全性不逊于国外先进水平。后续我们还会继续随访，观察更远期的安全性。

有效性方面，我们的研究数据也可媲美国际。国外专家高度关注我们的研究成果，并对我们在The Lancet Haematology期刊上报告的Ⅰ期研究成果发表了评述文章，充分肯定了我们中心开展的基因治疗的临床价值与潜力。

为了提高安全性和有效性，我们与肖啸教授团队合作开发的这款经过工程化改造的肝脏亲和载体（AAV843），不仅减少了对患者的损伤，也提高了凝血因子表达水平，具有完全不同于国外载体的独特优势，并且已经获得了专利认证的保护，拥有自主知识产权。外源基因我们选择的是高活性FⅨ R388L突变体（FⅨ Padua），其表达活性比野生型FⅨ高8~12倍，能够大幅提升凝血因子Ⅸ表达水平。展望未来，希望我们的基因治疗药物商业化上市以后，能够走出国门、进入国际市场，造福更多的患者。

突破技术瓶颈，初步数据可喜——血友病A基因治疗前景可期

Q4：贵团队开展的血友病A基因治疗临床研究进展如何？未来有怎样的规划？

张磊教授：相较于血友病B，血友病A患者群体更为庞大，在血友病中占比达80%~85%，未被满足的治疗需求巨大。但国际上基因治疗在血友病A的起步时间比血友病B整整晚了7年，最关键的技术瓶颈在于FⅧ基因片段较FⅨ基因更长，超过了AAV载体容量。后来通过去除与辅因子活性无关的B结构域，减小了FⅧ基因表达盒的大小，才能将其装载到 AAV载体进行基因治疗。2022年8月， 首个获批的血友病A基因治疗产品已经在欧盟有条件上市。

本团队在2021年开展了首例血友病A基因治疗，目前已入组8例，初步疗效都非常好，凝血因子Ⅷ都能显著升高，患者出血症状显著改善，安全性与国际同类研究的报道相当，出现的肝脏转氨酶短暂性升高、免疫反应等不良事件经积极干预后均能恢复正常，这项研究的成果计划在明年公布。

在自主开发和创新改造血友病A基因治疗药物的过程中，我们团队不断攻坚克难，对AAV载体修饰、凝血因子表达体系等等都做了全面、深入的研究，已初步取得了诸多来之不易成绩，并获得了一系列的国家专利认证。

当前在中国血友病患者中，我们团队的基因治疗已经展现了疗效和安全性的双重优势，未来我们希望开展更多的临床研究和探索，把这些专利技术更好地转化出去，不仅走上国际舞台，同时也走进更多的国家，为中国和世界的血友病患者带来更多治愈的希望。

专家介绍

张磊

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

主任医师、博士生导师、医学博士。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副院（所）长；国家血液系统疾病临床研究中心副主任；实验血液学国家重点实验室副主任；中国医学科学院基因治疗重点实验室主任；天津市血液病基因治疗重点实验室主任；天津市血液与再生医学学会理事长；Global Medical Genetics 主编；“协和学者”特聘教授、 “津门医学英才”、中华血液学杂志编委等。

承担国家及省部级科研项目课题15项，国际合作基金2项。在Cell Stem Cell、Blood以及Leukemia等多个专业期刊发表SCI论文82篇（其中第一及通讯作者24篇），累计影响因子395.5（第一及通讯文章累计154.8），平均影响因子4.8（第一及通讯文章平均6.5），他引频次423次。申请专利4项。获国家级奖1项，获省部级奖4项。

编辑 | yueli

审核 | 张磊

排版 | luping