ADC药物：开启乳腺癌治疗新篇章

近年来，随着DS-8201一系列研究的布局和开展，新一代抗体偶联药物（ADC）将为乳腺癌抗HER2治疗带来全新变革。

一时间ADC药物的研发炙手可热，众多ADC药物风起云涌。HER2作为经典的肿瘤靶点，由于特异性高表达于肿瘤组织，且HER2可以高效介导ADC药物的内吞作用，而成为ADC药物开发的理想靶点。

今天，与大家分享一下HER2-ADC药物在乳腺癌中的研究进展。

T-DM1（恩美曲妥珠单抗）作为最早研发的抗HER2的ADC药物，拉开了乳腺癌ADC药物序幕。T-DM1由罗氏制药公司研发，通过药物偶联技术将曲妥珠单抗和一种化疗药物（DM1）合二为一。

2013年2月22日，FDA批准恩美曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性，且曲妥珠单抗和紫杉醇（单药或联合）初治后疾病发生转移或辅助治疗后6个月内疾病发生复发的转移性乳腺癌患者。

该获批基于一项随机、开放标签、3期的EMILIA研究，比较了T-DM1 与卡培他滨(C) +拉帕替尼(L)在先前接受过治疗的HER2阳性的局部进展/转移患者中的疗效。

在991例随机分配的患者中，经独立评审评估，T-DM1 vs CL的中位无进展生存期为9.6个月 vs. 6.4个月，第二次中期分析时的中位总生存期为30.9个月vs. 25.1个月，客观缓解率为43.6% vs. 30.8%。

至此，打破了HER2阳性的晚期乳腺癌的二线主要治疗是曲妥珠单抗+化疗或者拉帕替尼+化疗的时代。

基于EMILIA研究及中国桥接研究，2021年6月NMPA批准T-DM1单药适用于治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者，成为T-DM1深耕乳腺癌的又一里程碑事件，标志着我国晚期乳腺癌正式迈入抗HER2治疗ADC新时代。

EMILIA的亚洲人群中，分别有80例和75例可评估的患者接受了T-DM1和CL治疗，这些人群来自韩国、台湾、新加坡、香港和菲律宾。

最终结果显示，中位随访时间为13个月，CL vs T-DM1的中位无进展生存期为6.9 vs. 9.3个月，客观有效率为38.7% vs. 44.4%，中位缓解时间分别为6.9 vs. 9.6个月。

在第二次中期分析，中位随访19个月，CL vs T-DM1的中位总生存期为22.7 vs. 34.3个月。

基于KATHERINE研究，2019年5月3日FDA批准T-DM1用于接受紫杉烷和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留的侵袭性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

KATHERINE是一项3期开放标签试验，中期分析时，743例接受T-DM1，743例接受曲妥珠单抗，其中有101例患者来自亚洲国家(即中国大陆、香港、台湾)，T-DM1组3年后无浸润性疾病的估计患者比例为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%。T-DM1组浸润性乳腺癌复发或死亡的风险比单药曲妥珠单抗组低50%。

基于KATHERINE研究的中国人群数据，2020年1月，NMPA批准T-DM1用于HER2阳性早期乳腺癌患者在紫杉烷+曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留侵袭性疾病时的辅助治疗，成为国内首个获批的ADC药物。

T-DM1的出现验证了HER2作为ADC的靶点的有效性，其成功引领了ADC药物在不同瘤种中的进一步探索。

但是，T-DM1作为HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗或作为新辅助治疗的发展并不令人满意。

为了降低化疗药物的毒性，减少患者出现复发转移的几率，提高乳腺癌的治疗效果，近几年，越来越多疗效优、安全性可靠的ADC药物被研发出来，T-Dxd（DS-8201）应运而生！

T-Dxd是由抗 HER2 mAb 曲妥珠单抗和可切割的基于四肽连接子组成的ADC药物。有效载荷是一种拓扑异构酶 I 抑制剂，可以递送高浓度的细胞毒性药物。

2021年1月FDA批准T-Dxd可用于治疗无法切除或转移的HER2阳性乳腺癌的成年患者，这些患者既往接受过两种或两种以上抗HER2的治疗方案，也是第二个获批的新型HER2 ADC药物。

该获批基于DESTINY-Breast01 (NCT03248492)研究的惊艳数据，DESTINY-Breast01是一项开放标签、国际、多中心2期研究，探究了T-DXd用于治疗HER2阳性的接受T-DM1时或之后发生进展的转移性乳腺癌患者。

截止2020年6月8日，37例(20.1%)仍在接受治疗，ORR为61.4%，DOR为20.8个月，DCR为97.3%，mPFS为19.4个月，12个月时估计OS为85%，18个月时估计OS为74%。

2022年5月4日FDA批准T-DXd用于不可切除或转移性HER2阳性成年乳腺癌患者，患者于既往全身治疗中曾接受抗HER2治疗，或于新辅助治疗或辅助治疗中接受抗HER2治疗并在治疗期间或治疗完成后6个月内发生疾病复发。

该获批基于一项多中心、开放、随机的3期DESTINY-Breast03研究，比较了T-DXd和T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉治疗的HER2+转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

截至2021年5月21日，共随机入组524名患者，其中过半为亚洲病例。

研究结果显示，T-DXd的中位PFS未达到，而T-DM1的中位PFS为6.8个月。12个月预估PFS率，T-DXd组为75.8%，T-DM1组为34.1%（既往P值以0.05为切点值，但本次对比P值以10的负22次方为计，着实惊人！）。

两组OS均未成熟，但12个月预估OS率中，T-DXd组94.7%，T-DM1组85.9%，仍然倾向于T-DXd优效。T-DXd组的ORR接近80%，绝大部分患者都可以获得肿瘤缓解，并且有16.1%的患者达到完全缓解。而T-DM1组与既往数据相似仅为34%，获得完全缓解的患者为8.7%。

DESTINY-Breast03是首项头对头挑战T-DM1二线标准地位的Ⅲ期临床研究，也是继DESTINY-Breast01研究之后T-DXd在晚期乳腺癌抗HER2治疗领域又一重大突破性研究，中位PFS超过2年，刷新了二线治疗甚至所有晚期乳腺癌治疗的PFS数据高度！

2022 ASCO大会公布了DESTINY-Breast03随访时间更长的安全性数据，截至2021年9月7日，T-DXd和T-DM1组的中位治疗持续时间分别为16.1个月和6.9个月。DESTINY-Breast03一举改写了HER2+晚期乳腺癌的治疗！

2022年8月5日，FDA批准T-Dxd可用于治疗不可切除或转移性HER2-low (IHC 1+或IHC 2+/ISH-)乳腺癌患者，这些患者在转移性疾病阶段既往接受过化疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗后6个月内出现疾病复发。

该获批基于2022年ASCO公布的结果，DESTINY-Breast04是一项随机、多中心、开放标签、三期研究，比较了T-DXd与TPC在接受1-2个化疗的HER2-low转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。截至2022年1月11日，分别有373和184名患者分配到T-DXd和TPC。

中位随访时间为18.4个月，T-DXd vs. TPC的中位治疗时间分别为8.2个月 vs. 3.5个月，中位无进展生存期为10.1个月 vs. 5.4个月，中位总生存期为23.9个月 vs. 17.5个月。

这一数据的公布在会场引起了经久不断的掌声！此次获批正式让HER2低表达乳腺癌成为一个新的乳腺癌分类，也让更多的患者可以从HER2靶向治疗中获益，尤其是三阴乳腺癌患者。

ADC药物相比传统药物，具有明显的优势

DS-8201的出现更是激发了各大制药公司的研发热情，几乎成为兵家必争之地。除T-DM1和DS-8201之外，一系列国内外HER2靶向ADC药物也在不断涌出。

2022年6月7日，NMPA批准戈沙妥珠单抗（SG）用于治疗既往接受过≥2种系统治疗（其中≥1种为针对转移性疾病的治疗）且不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，开启了国内三阴性乳腺癌治疗的ADC时代。

这项III期ASCENT研究中，评估了SG与TPC队列在转移性三阴性乳腺癌患者的疗效。结果显示，SG比TPC有显著的生存获益(中位PFS: 5.6 vs 1.7个月，中位OS: 12.1 vs 6.7个月)，且安全性可容忍。

2021年6月21日，维迪西妥单抗（RC48）获国家药监局拟突破性疗法认定，用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者。ASCO 大会报告了维迪西妥单抗在乳腺癌 HER2 低表达亚组中的研究数据，ORR 39.6%，中位 PFS 为 5.7 个月，为此类患者提供了更精准，更强效，更安全的治疗选择，填补了中国HER2低表达晚期乳腺癌ADC药物治疗数据的空白。

SYD985是美国Byondis公司研发的一款在研HER2靶向ADC药物，FDA已经授予SYD985快速通道认定，用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗，这些患者已至少接受了两种HER2靶向治疗方案且出现进展，或者是在接受T-DM1治疗期间或之后出现疾病进展。

ARX788是美国Ambrx公司开发的HER2靶向ADC药物，2019年12月被FDA授予快速通道资格，用于治疗接受过多种靶向治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。

总 结

ADC药物结构复杂，Me Better难度大，Me Too可能也不容易！

不论怎样，乳腺癌领域已经成为ADC药物研发的主战场，众多ADC药物在乳腺癌治疗领域开辟了新航路，并取得了初步的优异成绩。

我们也期待在接下来的临床试验中它们可以为乳腺癌患者带来更惊艳的疗效与安全性！