临床实验失败，可能是“给药时间”错了......

前言：什么时候服药，不是件随意的事情.....。我们的临床方案考量了很多因素，是否包括生物钟（昼夜节律）？！

生物钟控制着机体约50%的基因/蛋白节律性表达，自然也会节律性影响药物的代谢和药效动力学，属于时间药理学（Chronopharmacology）研究范畴。 （The circadian clock controls the expression of nearly 50% of protein coding genes in mice and most likely in humans as well.J. Biol. Chem. (2021) 297(3) 101068，作者Aziz Sancar, M.D., Ph.D.获得了2015年诺贝尔化学奖，研究生物钟与DNA修复）。

生物钟对PK和PD的影响

Annu Rev Biomed Eng. 2021 

药物治疗过程涉及几个步骤，从给药开始（特别是其剂量和给药途径），一旦进入体内，活性成分就需要被释放、吸收、代谢、清除和排泄（就是我们药代动力学研究的范畴）。药物被吸收之后，基于其作用机制，对适应症进行治疗（药效动力学研究）。 

 PK的影响 

对小鼠、大鼠、灵长类动物，特别是人类的多个组织进行的全基因组转录组学研究表明，50%的基因表现出强烈、清晰的24小时昼夜节律振荡。而这些基因的节律变化自然会影响药物代谢过程，PK的各关键参数，如Cmax（maximum drug concentration）、Tmax（ time needed to reach Cmax）、AUC（the area under the curve of the drug）和Cl（the clearance rate）都呈明显的时间依赖性。 无论是吸收、分布还是代谢和排出，昼夜节律都是不容忽视的影响因素。

Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2008) 案例：哮喘儿童服用茶碱在早上06:00或晚上21:00。如在21:00给药时，该药物的血清水平要高出两倍。晚上给药方案也与呼吸困难的自然节律一致，在症状最严重时浓度到峰值。

Annu Rev Biomed Eng. 2021 

更多案例：对于包括解热镇痛药、免疫抑制剂、抗病毒药在内的多种药物研究，都显示了不同服药时间对于药代动力学的影响（如下表）。

Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2008)

药物的代谢和排泄受到酶的调控，而酶又受到生物钟的调控，甚至副作用的发生也可能与药物服用时间有关。对乙酰氨基酚在小鼠模型中表现出明显的时间依赖性毒性。原因是肝脏中细胞色素2E1的节律性表达，增加了NAPQI(N-乙酰-对苯醌亚胺)的产生。

  PD的影响 

对药效动力学的影响，收到药物作用机制的影响。举几个例子来说明。

1. 1型干扰素  

1型干扰素发挥作用，需要结合干扰素受体。 小鼠肿瘤模型，IFN-β（0.5MI.U./kg，肿瘤内）,上午9：00给药时比晚上9：00给药时更有效。机制上：上午时段IFN受体的合成增加，增加了药物的敏感性。

  2. VEGF抑制剂 

VEGF抑制剂发挥作用依赖于VEGF的表达。在移植瘤小鼠模型检测VEGF表达的昼夜节律变化，如下图，一天内表达水平有5倍的差异。

Can Res   2003

选择在ZT2（黑色三角形）和ZT14（黑色正方形）两个时间用药，如下图，高表达VEGF的时候用药（ZT2），可以完全抑制肿瘤的生长，而在低表达VEGF的时间用药（ZT14），则肿瘤可以缓慢生长。显然，药物效应与VEGF表达的节律相关。

Can Res 2003 

 3. 疫苗 

人体抗感染免疫受生物钟的调控，早上（人活动期）抗感染免疫活跃，下午/晚上（静息期）抗感染免疫也随之静息。所以一项临床研究显示（英国伯明翰大学/ISRCTN70898162)，而接种流感疫苗，早上接种会有更高的抗体产生。

Vaccine 2016

简评：昼夜节律调控基因表达（包括药物靶点和药物代谢相关分子）等，影响药物的PK、PD，甚至和副作用的发生相关，显然是影响临床研究的一个关键因素。

参考资料

1. Baraldo M 2008. The influence of circadian rhythms on the kinetics of drugs in humans. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol 4:175–92

2. Ayyar VS, Krzyzanski W, Jusko WJ. 2019. Indirect pharmacodynamic models for responses with circadian removal. J. Pharmacokinet. Pharmacodyn 46:89–101

3. Yaakov Nahmias et al，Circadian Effects of Drug Responses，Annu Rev Biomed Eng. 2021 July 13; 23: 203–224. 

4. Koyanagi S, Kuramoto Y, Nakagawa H, Aramaki H, Ohdo S, Soeda S, Shimeno H (2003) A molecular mechanism regulating circadian expression of vascular endothelial growth factor in tumor cells. Can Res 63(21):7277

5. Tognini P, Thaiss CA, Elinav E, Sassone-Corsi P. 2017. Circadian coordination of antimicrobial responses. Cell Host Microbe 22:185–92

6. Long JE, Drayson MT, Taylor AE, Toellner KM, Lord JM, Phillips AC. 2016. Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: a cluster-randomised trial. Vaccine 34:2679–85 

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