原发性胆汁性胆管炎与疲劳

“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。

专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。

“自身免疫性肝病”专栏第二十五期，我们特别邀请首都医科大学附属北京佑安医院韩莹医师对“原发性胆汁性胆管炎与疲劳”进行分享，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

作者/首都医科大学附属北京佑安医院 肝病中心二科 韩莹

乏力是原发性胆汁性胆管炎（PBC）最常见的症状，约有50%-80%的PBC患者可以出现疲劳，会明显影响患者的生活质量，但非常容易被忽视。

1 表现

乏力属于非特异性主观症状，在临床上容易被忽视。但事实上，在我们每天接诊PBC患者时，会时不时听到他们主诉乏力。疲劳是对患者生活质量影响最大的症状。他们表现为在日常工作、生活中非常容易疲劳，体力耐力下降，有些人的描述会是“做不了多少事情，就会有一种筋疲力尽的感觉，有一种整个人快被压垮的疲劳感”，而且会进一步影响患者躯体、认知、情感功能，可能出现记忆障碍、抑郁。疲劳的患者主观睡眠质量较差，睡眠时间延迟、睡眠质量下降和白天过度嗜睡。自主神经功能紊乱与疲劳、认知障碍和睡眠障碍显示出明显的相关性。需要注意的是，患者的抑郁症、睡眠障碍和疲劳之间存在着复杂的相互作用，并与疲劳的严重程度相关，抑郁症更可能是PBC患者疲劳的结果，而不是这种症状的唯一驱动因素。另外，睡眠障碍也会加重患者疲劳的感觉。疲劳PBC患者的睡眠时间延迟与睡眠质量受损和白天嗜睡有关。

2 病理生理学

目前PBC患者疲劳的确切机制还不清楚，既有中枢性疲劳，又有外周性疲劳的成分。

在国外，中枢性疲劳常常被患者描述为“一头雾水”，特点是神经生理异常，与认知症状和睡眠障碍有关，一次比较明显的疲惫，患者往往需要几天时间才能从中恢复过来。有学者在小鼠炎症性肝损伤模型中的动物研究，提出了一种可能的免疫介导的炎症途径，通过炎症细胞进入中枢神经系统（CNS），最终导致中枢神经变化，从而导致行为改变。他们证明，小鼠模型的肝脏炎症与小胶质细胞的活动有关，导致脑单核细胞螯合蛋白（MCP）-1和循环中表达CCR2的单核细胞的产生和水平升高。有学者采用静息状态功能磁共振成像（rsfMRI）技术研究了PBC患者，观察到壳核、丘脑、杏仁核和海马之间的静息状态功能连接（rsFC）增加，壳核和海马与大脑的运动和感觉区域的rsFC减少。疲劳、瘙痒的症状和言语工作记忆的表现与深层灰质rsFC的改变有关。这些变化可能是PBC患者慢性免疫介导的信号从肝脏到大脑的反映。

外周性疲劳常常被患者描述为“干不了多少活，就会特别乏力，感觉身体的力气被耗尽”的感觉。最直接的证明是合并疲劳的PBC患者握力试验显示，肌肉功能的下降速度明显加快，且握力的下降速度与疲劳的严重程度明确相关。肌肉中存在严重酸中毒的时间长度和酸中毒恢复的延迟与PBC患者的疲劳程度有关。在PBC患者中，线粒体对三磷酸腺苷驱动（ATP）的反应（PCr）之间以比率表示的严格调节已经消失（疲劳PBC患者的比率更高）。这也被认为与抗丙酮酸脱氢酶抗体水平有关。从PDH（丙酮酸脱氢酶）的E2和E3BP成分来说，PDH是调节无氧代谢的关键酶。生物能量线粒体异常水平与抗PDH水平直接相关。在疲劳的PBC患者中，可能存在从有氧代谢到无氧代谢的过度偏离，导致乳酸过度积累。

3 评估

疲劳的评估量表很多，分单维和多维。常见的单维量表有慢性病治疗功能评估-疲劳（FACIT-F）、简短疲劳量表、疲劳严重程度量表（FSS）、数字评分量表-疲劳和视觉模拟量表-疲劳（VAS-F）等，一般用于评估严重程度或作为疲劳的筛查工具。多维量表由于信息量更大，可评估疲劳的情感、认知、躯体、行为等表现。有些量表可以评估疲劳的进展或疗效。

PBC-40（见表1）是为PBC患者开发的，可以评估PBC患者的生活质量。它从六个方面调查了疾病的影响。疲劳、瘙痒、社交、认知和其他症状。病人对40个项目进行五分制评分，分数越高表示生活质量越差。它也被改编成了更短的版本。由于它包括一个疲劳子量表，其内容的有效性已被证实，是研究PBC相关疲劳的理想工具。但遗憾的是，目前还没有一个评估量表可以区分中枢性疲劳和外周性疲劳。

 表1 PBC-40

4 治疗

目前，PBC相关疲劳的治疗并没有很好的特效药物。一项关于慢性肝病疲劳的文章建议采用“TrACE”方法，即治疗可治疗的原因（共病原因）、改善可改善的原因（睡眠、自主神经和情绪紊乱）、应对策略（改变生活方式，如调整一天的节奏，避免轮班工作），周围人应对患者持有同理心。

有很多药物经过试验已经证实了对疲劳无效：虽然熊去氧胆酸（UDCA）可以减缓肝脏疾病的进展，增加无移植生存期，并降低死亡率，但它并不能改善疲劳。同样的，布地奈德联合UDCA没有消除患者的疲劳感。奥贝胆酸治疗后一方面对疲劳没有改善，另一方面部分患者出现瘙痒的不良反应，影响睡眠，进而加重疲劳。莫达非尼的使用应限于有正式诊断的睡眠障碍的患者，目前一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，在改善疲劳方面，莫达非尼并没有表现出优于安慰剂的疗效。利妥昔单抗、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5HT1 A受体拮抗剂等药物虽然从机理上有可能减轻疲劳的严重程度，但最终的试验结果没有很好的效果。

目前还有一些治疗方法和药物似乎有一定的希望：有学者采用15天的光照疗法治疗PBC患者，使他们主观睡眠质量得到了改善，日间困倦减少，睡眠开始和起床的时间也明显提前，嗜睡导致的白天功能障碍得到改善。基于家庭的锻炼计划，通过让患者进行反复的单次运动改善疲劳，似乎取得了一定效果。苯扎贝特、S-腺苷-L-蛋氨酸等药物在一些小样本试验中显示了有一定的缓解疲劳的作用。司拉德帕（Seladelpar）是一种选择性的过氧化物酶体增殖体激活受体delta激动剂，最近在PBC患者中进行了一项开放标签、无对照的2期研究，治疗1年后，55%-64%患者的PBC-40疲劳评分得到改善。

PBC患者合并疲劳远期预后较差，需要得到临床医生的足够重视，给予充分、定期、合理的评估，并积极治疗原发病及共病原因，能够改善疲劳症状的药物仍在研发之中。

参考文献 上下滑动查看

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专家简介

韩莹

主任医师 医学博士

▪首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心二科

▪“全国疑难及重症肝病攻关协作组”全国委员

▪北京医学会肝病学分会乙型肝炎学组、自身免疫性肝病学组委员

▪北京医师协会门静脉高压专科医师分会常务理事

▪中国医院协会传染病分会自身免疫性肝病学组委员

▪中国研究型医院学会肝病专业委员会病毒性肝炎专业学组委员

▪中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会肝病精准诊断与治疗学组委员

▪北京医学会肝病学分会青年委员

▪北京健康促进会中青年委员会门脉高压专家委员会常务委员

▪北京市市级健康科普专家

▪先后担任了4部肝病指南书写组秘书，1部指南的执笔人

《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》（2017年）（中英文版）

《肝性脑病诊疗指南》（2018年）（中英文版）

《肝硬化诊疗指南》（2019年）（中英文版）

《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》（2020版）（中英文版）

《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南（2022）》

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