【衡道丨文献】卵巢中肾样病变与黏液性肿瘤关系研究新进展

今年 Nilforoushan  Neshat  等团队在 Am J Surg Pathol 上发表了 题为 “  Mucinous  Tumor Coexisting With Mesonephric-like Proliferation / Tumor in the Ovary:  A Novel Association ”的文章。

文章通过报告 4 例卵巢黏液性 肿瘤 (1 例黏液囊腺纤维瘤、3例黏液 性交界性肿瘤（ MBT ） ) 与中肾样增生 (MLP) 共存，伴或者不伴有中肾样腺癌（ MLA ）来描述卵巢中肾样病变和黏液性肿瘤之间的联系； 同时他们提供了分子证据来证明 MLP 、 MLA 和卵巢黏液性肿瘤的克隆关系，进一步推测 MLP 可能是一些卵巢黏液性肿瘤的新起源。 现将文章要点内容总结归纳如下，供大家学习参考。 该文章包含了4个病例，表 1为临床信息汇总表，后面接着跟大家一一展开。

注：原文献atypical proliferative mucinous tumors（APMT）在新版WHO中废除，所以翻译中不再使用该术语。  

Case1 临床信息：56岁，女。诊断：MBT伴良性MLP。手术方式：全子宫、双附件切除。 左侧附件肿块：卵巢发现一个多房性囊性肿物，体积12cm × 9cm ×2.5 cm，囊壁厚度0.1 ~ 0.4 cm。 

镜下特点：

A：肿瘤大部分为MBT成分； B：局部区域(约2%)在黏液腺体旁有不典型的非黏液腺体增生。非黏液腺体呈小管状排列，由单层立方上皮构成，细胞温和，腺腔内可见嗜酸性分泌物聚集； C：另一区域非黏液腺体分布均匀，形状规则，腺体间间质存在，未见间质反应，部分腺体增大，拥挤，不规则，提示增生，但是不足以诊断癌。 D-F：免疫组化：非黏液腺体：GATA3、PAX8、CK7弥漫阳性；黏液腺体：GATA3、PAX8阴性；CK7弥漫阳性

A-D：展示了同一个腺体内可见中肾上皮及黏液上皮共存，二者移行； E-F：免疫组化GATA3及PAX8在中肾上皮及黏液上皮中都呈阳性表达。

G-I：展示了该病例中部分区域GATA3黏液上皮中缺失表达；PAX8在黏液上皮中表达降低。  

Case2   临床信息： 67岁，女。盆腔包块。临床怀疑是晚期的妇科肿瘤。诊断：卵巢MBT伴良性MLP。手术方式：全子宫、双附件、阑尾、乙状结肠、大网膜切除（由于出现腹腔黏液瘤及肿瘤破裂）。 

镜下特点：

A, B：展示了MBT区域。 C：黏液性肿瘤细胞局灶性PAX8阳性。 D： 局灶可见MLP。 E：GATA3免疫染色显示MLP。 F：MLP位于黏液腺体附近，或者与黏液腺体混合存在。 G-I： 一些中肾样上皮显示不同程度的黏液分化。  

Case3   临床信息：58岁，女性。左侧卵巢肿瘤，最大径12cm。诊断：在MLP背景中，黏液性囊腺纤维瘤伴有MLA。癌组织累及盆壁。手术方式：全子宫、双附件、大网膜切除。 

镜下特点:

A：MLA（左下肿瘤细胞呈腺体、乳头、实性结构，腺上皮为柱状、立方，细胞核空泡状，核膜不规则）旁可见MLP（右上）。肿瘤弥漫表达GATA3；B：PAX8；局灶表达TTF1；局灶CD10呈腔缘阳性；P53野生型表达；P16不均匀阳性；ER/PR/WT1阴性（图片未展示）；C:另一个区域MLA旁可见黏液性囊腺纤维瘤（占总肿瘤5%），黏液性囊腺纤维瘤局灶上皮PAX8阳性（图片未展示）； D-E:局灶MLA上皮可见黏液分化； F-G：一些区域可见良性MLP位于黏液腺体旁或者混合存在； H-I：局灶MLP上皮可见黏液分化。  

Case4   临床信息：58岁，女性。左侧卵巢肿瘤，最大径13cm。诊断：在MLP背景中，MBT伴有MLA。手术方式：全子宫、左侧附件、大网膜、淋巴结切除。   

镜下特点:

A：MBT旁可见MLA（占总肿瘤20%-30%）区域； B：MLA旁可见良性MLP呈多灶分布； C：MBT旁可见MLP； D：一些囊性扩张的黏液腺体与MLP混合存在； E-F：局灶MLP上皮可见黏液分化。

A：MBT旁可见MLA。MLA肿瘤弥漫表达GATA3； B：PAX8；局灶表达TTF1；局灶CD10呈腔缘阳性；MBT均阴性； C：P16在MLA中完全阴性，在MBT中呈斑片状阳性； GATA3（E）在MLP（D）中弥漫阳性； F：MLP一些腺体p16完全阴性，一些腺体p16斑片状表达。 作者推测P16阴性表达可能与CDKN2A/P16基因缺失有关，斑片状表达可能与野生型有关。

A：对病例4进行了NGS检测，比较MBT和MLA组分的遗传改变。两组分均检测到KRAS c.35G >T (p.Gly12Val)体细胞突变，在MLP中也同样检测到KRAS突变； NGS检测CTNNB1 c.98C >t (p.Ser33Phe)体细胞突变、FGFR2扩增和CDKN2A/p16缺失，这些基因改变只存在于MLA中，而不在MBT。 B：Sanger测序进一步证实了MBT、MLA、MLP均存在KRAS突变。

C：根据病例4建立的病理发生组织模型。 相同的祖细胞或多能干细胞起源于中肾残余或者Müllerian组织转分化，获得KRAS或其他驱动基因突变，增殖，分化为2个不同的谱系。一种通过黏液化生分化为黏液性肿瘤，一种分化为中肾样病变，获得   （CTNNB1, FGFR2, CDKN2A   ）   基因改变导致MLA。  

讨论   

宫颈中肾腺癌(MC)被认为是由中肾残体和/或其增生引起的，而大多数子宫体和卵巢的中肾样腺癌（MLA）与这些胚胎残件或前体病变没有明显的联系。MLA于2016年Marie McFarland第一次提出，在2020年WHO新分类中正式纳入。 

MLA的来源目前有两种观点： 

1、来源于苗勒氏管发生转分化。

一些报道显示了MLA常与苗勒氏管病变共存，且具有共同的基因突变，未见中肾残件及中肾增生。 

2、来源于中肾管残余：因为其与中肾管具有相似的形态、免疫组化表达及分子水平；此外，胚胎残体虽然通常分布于宫颈外侧壁间质深处，但也存在于卵巢门的卵巢网、输卵管旁组织，以及阔韧带。 

卵巢黏液性肿瘤起源目前有以下观点：   

1、来源于卵巢上皮包涵体的演化 。

但是如果通过此路径应该见到不少黏液性上皮包涵体，然而，这种现象少见，所以卵巢上皮包涵体与黏液性肿瘤是否具有相关性需要证实。

2、来源于Brenner瘤的黏液化生 。

在Brenner瘤中常见黏液性上皮或黏液性肿瘤的囊壁中出现Brenner瘤成分，提示Brenner瘤与黏液性肿瘤形成有关。 

3、来源于生殖细胞，尤其是畸胎瘤 。

5%的黏液性肿瘤合并畸胎瘤，此外，交界性和恶性黏液性肿瘤常见胰胆管标记，提示可能为生殖细胞来源。 

4、来源于苗勒氏管上皮黏液化生  。

卵巢子宫内膜异位症或者是子宫颈内膜异位发生了黏液分化，形成黏液性肿瘤。 该文献报道了4例卵巢黏液性肿瘤（1例黏液囊腺纤维瘤，3例MBT）与中肾样病变（MLP伴或者不伴MLA）共存，4例MLP均表现为不同程度的黏液分化，并与黏液肿瘤的上皮密切相关。Mod Pathol. 2021;34:1570–1587这篇文献与本篇文献发现相似 。那么，卵巢黏液性肿瘤与中肾样病变共存是不是两种不相关病变的“巧合碰撞”？ 该文献对病例4进行了NGS检测，发现MBT和MLP、MLA均检测到KRAS c.35G >T (p.Gly12Val)体细胞突变。众所周知， KRAS突变是子宫/卵巢MLA最常见的基因改变，也是卵巢黏液性肿瘤最常见的基因改变，无论是良性，交界性还是恶性黏液性肿瘤，本文病例4的检测结果与之一致。MLP中检测到KRAS突变，提示KRAS 突变也是中肾样病变这一致癌过程的早期事件。相同的基因改变表明这两个形态的肿瘤存在克隆关系，而不是碰撞肿瘤。 基于这样的结果，该文献推测MLP可形成黏液性肿瘤和中肾样病变，以及MLP可能是一部分卵巢黏液性肿瘤的起源。

此外， 该文献认为MLA不太可能起源于MBT，因为黏液上皮是更终分化的组织类型。同样，黏液性肿瘤也不太可能来自MLA，这将需要失去额外的基因改变。至于MLP是来源于苗勒氏管发生转分化还是中肾管残余在很大程度上仍是个未知数。 该文献NGS检测到CTNNB1, FGFR2, CDKN2A这些基因改变只存在于   MLA   中，而不在MBT，表明MLA获得了特异性遗传变化，驱动癌变的发展。p16蛋白在一些MLP中阳性表达，而一些MLP中完全缺失，推测这与CDKN2A/ p16基因缺失相关，以及p16表达缺失的MLP继续进化为MLA，而p16表达的MLP进化为MBT。 该文献建立了MLP形成黏液性肿瘤和中肾样病变组织模型，即：黏液性肿瘤和中肾样病变具有相同的祖细胞或多能干细胞起源，要么是中肾残余，要么为Müllerian组织转分化，获得KRAS或其他驱动基因突变，增殖，分化为2个不同的谱系。一种通过黏液化生分化为黏液性肿瘤，一种分化为中肾样病变，获得（CTNNB1, FGFR2, CDKN2A）基因改变导致MLA。 

设计：鹏飞

编辑：小明

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