中国新药自主出海的桎梏

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Dara | 作 者

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自2015年药品审评审批制度改革以来，中国医药产业阶段性完成了创新由少到多，实力由小到大的转变，本土药企研发能力的日渐成熟让其不再拘泥于国内市场。

此外，价格与产品的“双重内卷”也正倒逼着创新药企业以国内价值为主的价值体系被迅速扭转，在此趋势下，走国际化路线，参与全球竞争，俨然已成为中国药企的必选项。   然而，国内创新药起步时间较晚，多数新药均为海外相同靶点的Fast-Follow产品，以及国内企业出海经验不足等原因让出海这条路显得还路阻且长，尤其是对于选择自主出海的药企。

新药出海的两种主要方式： 自主出海与license out（ 资料来源： 西南证券）

自主出海即中国药企凭借自身的团队在海外国家和地区开展临床试验，申报上市，获批后展开销售。自主出海虽不易，但出海成功，全球市场带来的利润空间极具想象力。   License out则是中国药企将自身产品的海外权益或全球权益出手许可给以欧美跨国药企为代表的制药企业，获得首付款和里程碑费用。海外药企接过接力棒后，负责海外市场的临床开发、申报上市、生产及销售工作。

01 桎梏何在？  

2022年2月10日，北京时间23:00，一场轰轰烈烈的OADC听证会正牵动着医药人的心。

这场听证会旨在讨论国产PD-1信迪利单抗（达伯舒）的新药上市申请 (BLA) 。

会议开始后五个小时，一切尘埃落定。

信达生物 PD-1 以中国临床试验 ORIENT-11 针对非鳞 NSCLC 向 FDA 申请 BLA 遭到 ODAC 拒绝，其中一个拒绝理由为：缺少能代表美国患者的国际多中心临床试验（MRCT）数据。

信迪利单抗由信达生物和礼来制药共同开发和商业化，其向FDA申报的适应症为信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）一线治疗，这项申请主要基于在中国开展的ORIENT-11临床三期试验数据。

实际上，因MRCT问题而导致在出海时受阻的不止信迪利单抗。

2022年5月，和黄医药披露了FDA关于旗下产品在美上市的回复函。在回复函中，FDA以美国患者数据不够多，数据不足以支持为由驳回了索凡替尼的获批，要求和黄补做国际多中心临床试验。

在更早之前，2021年12月，万春医药的普那布林也被卡在单一临床试验结果，根据披露的数据，普那布林87%的患者临床数据来源于中国，因此美国FDA要求其进行第二项试验。

“创新药企需要将临床试验做扎实，越严谨越好，FDA驳回的理由就会少很多，进行国际多中心临床试验已经成为中国新药出海必须要做的选择。但需要企业投入很多资金，为此，企业需要在开始的时候就做好相关策略”西蒙顾和合伙人、中国区负责人刘宇刚曾向《21世纪经济报道》表示。

寻找合适的外部合作力量便是策略之一，如传奇生物的 CAR-T在早期阶段就将产品以合理的价格授权 MNC，与 MNC 合作在海外的临床开发。此外，还有的企业选择自己斥巨资在海外开展 3 期临床，如百济神州。

除了寻找合适的合作伙伴或自己斥巨资，足够了解各国药品监管的体系要求以及和监管部门保持密切沟通也是新药顺利出海中不可忽视的策略步骤。

这样的沟通并非简单的你问我答，而是要在做足准备的基础上进行有价值的沟通，需要药企在交流前做大量的证据收集、数据分析、信息整理，了解监管机构可能会关注的点，同时在沟通中将问题具体化，与监管机构保持高效、积极的沟通是促成药品上市非常关键的一环。

百济神州-泽布替尼的上市便是典范。

从2015年开始，百济神州的注册团队就与FDA沟通泽布替尼的开发计划，直到2018年8月，FDA才明确同意百济神州提出的做法。

不过期间的每次沟通都有收获，在2016~2018的3年间，泽布替尼先后获得FDA授予的“孤儿药认定”、“突破性疗法认定”、“优先审评”等多项特殊认定，这些认定也促成了FDA对产品加速获批的认可。

资料来源：研发客

总结而言，各国审评申报机制、审评原则、再评价机制等方面的区别是影响新药顺利出海的客观因素，需要企业全面了解各国监管机构的审评流程和审核重心。

客观因素之外，还有无法预知的全球公共卫生事件，如新冠疫情。

疫情对临床、FDA现场审查造成的影响已成为当前新药出海的不确定性因素之一（尤其是对于大分子、生物制剂类创新药而言）。

国产创新药出海受阻案例 资料来源：国家卫健委、OECD、西南证券整理

如前不久（2022年5月2日），君实生物就发布公告称PD-1抗体特瑞普利单抗的上市申请收到FDA的完整回复函（CRL），要求进行一项质控流程变更。回复信中提到，待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。

与特瑞普利单抗有类似遭遇的还有康弘药业的康柏西普、亿帆医药的艾贝格司亭α注射液。

受疫情影响，康柏西普大量受试者脱落、失访、超窗，符合给药方案的病例数不足入组病例的40%；2021年4月，康弘药业宣布终止康柏西普眼用注射液国际三期临床试验及注册上市项目，上述非公开发行股票事项也宣布终止。

2022年3月31日，亿帆医药也发布公告称，因旅行限制，导致FDA无法在当前审查周期内对其控股子公司亿一生物进行现场检查，将延期其申请的创新药在美国上市申请批复，直至现场检查完成。

令人遗憾，令人错愕。

02 打破桎梏，寻找出海的理想路径  

令人错愕的，不止于突发性全球公共卫生事件对新药研发等环节带来的影响。

将思绪再次拉回到信迪利单抗的出海。

对信达和礼来这两家企业深入了解后不难发现，这两家公司对新药出海并非没有经验，也称得上了解美国药监局规定。

却为何愣是“头铁”了一回？

这样的勇气恰恰是FDA给的。

在2019年AACR期间的“东西交融：中国制药公司探索西方市场”论坛上，FDA的肿瘤卓越中心主任 Richard Pazdur 博士向中国创新药抛出了“橄榄枝”，并明确表示如果数据是高质量的，FDA 将“接受仅有中国患者的数据”批准药物。

受到这一态度的鼓舞，国内创新药企逐渐尝试走上“出海”之路，信达与礼来合作的信迪利单抗肺癌适应症申请正是在此期间递交，并于2021年5月被FDA正式受理。

然而，在信达递交申请后的短短半年，Pazdur博士的态度就发生了转变。

2022年2月5日，在BioCentury的采访中，Pazdur博士明确承认了他的观点相比两年前有较大改变，并且解释为“由于新冠病毒，临床试验的种族和种族多样化的需求，以及国会要求在临床试验中有更好的代表性，世界已经发生了巨大的变化”。

此事后，中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖在接受包括《每日经济新闻》在内的媒体采访时评论道，FDA对于中国创新药企出海态度的转变是触动业界的关键点，这意味着未来国内药企走向国际，除了已知的技术质量，还包括诸多的不确定的因素。

事实上，全球化一词背后涉及的是错综复杂的现实，包括上述提到的导致新药出海受阻的代表性原因——MRCT问题、疫情影响等，并不足以概括这其中需要考虑的因素。

研发、临床、销售、法规政策、供应链、国际形势等等都是药企“出海”时绕不开的顾虑。

那么，在这般错综复杂的形势下，有没有新药“突围”成功？这些“突围”成功的例子又有没有可以借鉴的共性经验？

2019年，百济神州的泽布替尼获得FDA突破性疗法认定，后获得 FDA 批准上市，批准上市的依据是中国单臂 II 期临床研究 BGB-3111-206，澳大利亚开展的全球III 期临床试验 BGB-3111-AU-003。

泽布替尼可以成功申请突破性疗法的依据是初步临床数据中 84%的 ORR 数据与59%的 CR 数据，与两个同类产品相比（伊布替尼分别为 68%和 17%，阿卡替尼分别为 81%和 40%），表现更为出色。

已上市BTK抑制剂MCL适应症临床结果 资料来源：公司公告、FDA、招商证券

2022年2月28日，传奇生物的西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，用于治疗5 线多发性骨髓瘤适应症，其获批依据CARTITUDE-1 临床。

CARTITUDE-1 为 Ib/II 期临床试验，单臂，计划入组美国及日本患者 128 人，II 期临床试验主要临床终点为 ORR，12.4 个月随访期，总缓解率ORR 高达 97%，sCR 高达 67%，随访 2 年治疗获益进一步增加，ORR 高达 97.9%，sCR 高达 82.5%。

简而言之，西达基奥仑赛改变了多发性骨髓瘤后线治疗无药可用的境况，同时极高的 ORR 表明其具有能够显著改善现有终点的潜力。

西达基奥仑赛从 IND 到获批上市总耗时不到 4 年。

通过梳理以上泽布替尼和西达基奥仑赛的审批实例，能发现其具备的相似特征：unmet medical need。

“unmet medical need”是FDA审批创新药项目的先判指标。FDA四种新药加速审批途径均强调“unmet medical need”，主要针对临床用药空缺或能显著改善现有疗法。

针对“unmet medical need”项目FDA会放宽临床程序要求，可依据II期临床数据批准上市。

FDA四种创新药加速审批途径

FDA 四种新药加速审批途径均强调“unmet medical need” 资料来源：招商证券

同时，“unmet medical need”项目也对企业研发能力提出了更高要求，要求药企在立项时便从源头上进行创新，例如进行分子结构的设计或新机理上的探索，并且在申报时注意保持与 FDA进行持续的沟通。

泽布替尼立项研发时的目标是筛选与靶点结合更专一且抑制率更高的分子；西达基奥仑赛在 CAR 结构上则采用了独特的双纳米抗体技术，赋予了期与表达 BCMA 的肿瘤细胞更高的结合能力，同时单域纳米抗体结构更稳定，更小的分子量同时降低了免疫原性，使副作用更小。这两者都是从源头上进行创新的例子。

尽管对研发能力要求相对较高，但有利的是，采用“unmet medical need”策略出海申请 FDA 批准上市可以大幅缩短临床时间，依靠 I/II 期临床数据上市，则可以大幅节约需要投入的研发开支。

如果是采用“非unmet medical need”策略呢？

对“非 unmet medical need”项目而言，需要严格临床试验程序，以严格的标准进行 III 期临床，进行 MRCT 临床试验，且要求对照组符合医疗实践，以标准疗法作为对照。这样的策略一般需要药企能够负担大额的成本。

信达生物，百济神州，恒瑞医药 PD-1 出海即“非unmet medical need”创新药出海案例。

除了MRCT问题，此前FDA拒批信迪利单抗的理由还包括：临床试验以无进展生存期（PFS）为临床终点，FDA认为应当以总生存期（OS）为临床终点，且应该把已批准的PD-1疗法作为对照组进行头对头试验。

ORIENT-11试验结果

ORIENT-1试验结果其实不差，据公开数据，达伯舒联合化疗组的中位无进展生存时间（简称中位PFS）为8.9个月，而对照组仅为5个月，疾病进展的风险下降了52%。

达伯舒先前便是凭借优异的数据获得了中国药监局的非鳞状NSCLC适应症批准。

原本信达生物希望通过ORIENT-1试验的优秀数据，绕过美国临床直接申请FDA批准，毕竟此前FDA也出现过没有美国临床直接上市的情况（但要有足够强大的数据支撑，并通过专家组的投票表决）。

不管采取哪种策略，最本质的还是药物的有效性和安全性。

从审批角度看中国创新药企业出海两种策略图源：招商证券 *现实与理论有差别，策略仅供参考，还是要case by case。

因为无论是CDE、FDA亦或是其他监管机构，监管的主要目的就是保护和促进公众健康，如果药企能够实实在在地解决实际临床需求，在适应症选择、靶点的突破上有差异化创新，临床数据过硬，相信监管部门都会非常鼓励这样的研发。

03 根基不深的逐新也是种桎梏    

这样的研发不仅是各国监管部门鼓励的，也是近年来行业大力倡导的。除了回归做药的本质——让好药普惠更多患者，严峻的竞争态势也正在催促着企业以高价值产品走向更广阔的天地。

只是，“出海”从来不是条一帆风顺的路。

新药“出海”受挫的消息频频传来时，“监管趋严”的声音亦不绝于耳，刺激着业内敏感的神经。

但如果把视野往回拉长到上世纪90年代开始去审视各国的监管要求，可以发现，“必须以病人利益最大化为最高目标”一直都是最重要的标准。

换言之，临床需求导向一直存在，只要产品本身有价值，监管不会不认可，市场不会不认可。

另一方面，我们也要认识到，国内医药创新还在起步阶段，基础研究依然是国内医药创新的短板，在这种背景下，要求快速引领全球创新本是不客观实际的说法。

在倡导企业要打造有价值的产品，要走出去的同时，我们还要思考，企业需要什么，创新需要什么？

创新意味着为风险买单、意味着为风险承担责任。做创新药离不开政府、资本和市场的共同发力。

倘若从顶层设计（政策），到创新源头（高校、科研院所、医院、临床机构），到资金（政府及投资机构）再到支付体系等各方皆不愿意为风险买单、对创新失败零容忍，那么就没有人愿意去创新，重磅炸弹更是无从谈起。

新药在国内市场都不能成长壮大，又如何走向国际？

参考资料： 

1.西南证券《出海渐入佳境，广阔天地大有作为》 

2.招商研究公众号 

3.中国医药创新第一震荡期中25位CEO的定见：创新、差异化、利润是根本 | E药经理人 

4.复盘信达生物：一次遗憾的创新药出海之旅 | 钛媒体

5.其他公开资料

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