检验视界 | 甘胆酸有望成为胆管癌的生物标志物

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01、前言

胆管癌（CCA）是一种死亡率极高的恶性肿瘤疾病，因其肿瘤生长的位置比较隐蔽以及前期没有太过于明显的症状，以至于被诊断出患上胆管癌的患者多为癌症晚期。临床数据显示，CCA的中位总生存期为25~28个月，5年生存率仅有25%左右。Ⅲ期和Ⅳ期患者的5年总生存率仅为10%和0%。因此，寻找能够精确诊断CCA及其预后的生物标志物相当重要。

糖类抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）是临床上最常用的CCA生物标志物。然而，这些生物标志物很难区分CCA与良性胆道疾病（BBD）和胰腺癌（PC）。

本研究发现了具有特异性的CCA生物标志物，有助于区分CCA与BBD及PC，有望成为胆管癌的诊断及预后生物标志物。

02、方法

对BBD（n=57）、PC（n=17）和CCA（n=30）患者的胆汁酸进行定量分析。

选择甘胆酸（GCA）和牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA），分析它们在疾病组之间的统计学差异。

03、结果

建立人体胆汁酸测定方法

胆汁酸是胆固醇经肝脏组织代谢的最终产物，是胆汁中的主要成分，包括熊脱氧胆酸、甘氨胆酸、石胆酸、鹅脱氧胆酸等15种亚型。本研究定量分析15种胆汁酸的浓度，并建立定量标准曲线，分析每例患者的胆汁酸水平（图1）。

比较BBD、PC、CCA患者胆汁酸组成

定量分析BBD、PC和CCA患者的胆汁酸组成。PC患者胆汁酸平均浓度最高，为15.3μmol/mL（图2）。BBD组总胆汁酸平均浓度（10.7μmol/mL）是CCA组（5.4μmol/mL）的2倍。

CCA患者总游离型胆汁酸的平均比例（0.6%）比BBD患者（6.0%，p=0.03）低10倍（图3）。游离型胆汁酸抑制CCA细胞系的生长。与此相反，结合型胆汁酸激活表皮生长因子受体，增加环氧合酶-2的表达。此外，它们促进CCA细胞的生长，并有助于核因子-κB的激活，从而阻止细胞凋亡。它们还通过激活S1PR2促进CCA的生长和侵袭性。 因此，胆管癌患者结合型胆汁酸比例的增加与胆管癌的发病有关。

CCA相关胆汁酸生物标志物

本研究通过对BBD、PC和CCA患者的15种胆汁酸进行定量分析，确定了胆管癌的胆汁酸生物标志物。与BBD组（22.3%，p=0.0001）和PC组（19.9%，p<0.0001）相比，CCA组中GCA的平均组成最高（35.6%）（图4）。与此同时，CCA患者TCDCA的平均组成（7.31%）显著低于BBD（12.45%，p=0.001）和PC（13.82%，p=0.002）患者。因此，本研究认为GCA可作为CCA的阳性生物标志物，TCDCA可作为阴性生物标志物。

04、小结

本研究得出结论，GCA作为一种有前途的代谢生物标志物，可用于CCA的特异性检测。未来可进一步深入研究探讨其机制，并在更多的样本中验证GCA与TCDCA的实用性。

【参考文献】

Song WS, Park HM, Ha JM, Shin SG, Park HG, Kim J, Zhang T, Ahn DH, Kim SM, Yang YH, Jeong JH, Theberge AB, Kim BG, Lee JK, Kim YG. Discovery of glycocholic acid and taurochenodeoxycholic acid as phenotypic biomarkers in cholangiocarcinoma. Sci Rep. 2018 Jul 23;8(1):11088. doi: 10.1038/s41598-018-29445-z. PMID: 30038332; PMCID: PMC6056462.

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