Cell子刊：上海科技大学范高峰等通过PROTAC靶向降解致癌因子NAMPT

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）技术，通过把E3泛素连接酶和目标蛋白联系在一起，导致目标蛋白的泛素化修饰，从而被蛋白酶体分解成多肽和氨基酸。目标蛋白被降解后，PROTAC会被释放重用，继续破坏目标蛋白。

相比于其他的药物和疗法，PROTAC有许多潜在的优势，比如其组织分布广泛，可以口服给药。相比于其他疗法（如细胞治疗、抗体药物等），PROTAC的生产流程更简单；相比小分子药物，PROTAC可以靶向其更多小分子药物无法靶向的靶点，产生更好的效果。

自2001年耶鲁大学Craig Crews教授首次报道PROTAC技术以来，该领域发展迅速。在过去的20年里，科学界和工业界已经开发了数千种PROTAC分子。近几年，靶向雄激素受体（AR）、雌激素受体（ER）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）等靶点的PROTAC分子开始进入临床开发阶段，PROTAC最具潜力、最有突破性的药物研发技术之一。

2022年11月1日，上海科技大学范高峰、姜标，标新生物杨小宝等人在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 期刊发表了题为：Addressing the Enzyme-independent tumor-promoting function of NAMPT via PROTAC-mediated degradation 的研究论文。

该研究开发了两种靶向烟酰胺磷酸基转移酶（NAMPT）的PROTAC分子，能高效降解NAMPT蛋白，从而有效杀伤血液肿瘤细胞，效果优于临床试验中的NAMPT抑制剂FK866。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）作为一种重要的小分子代谢物，广泛参与细胞能量代谢中的一系列生化反应，如糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化等。它还作为辅助底物在信号转导中发挥多种作用，包括DNA损伤修复和蛋白质去乙酰化。

烟酰胺磷酸基转移酶（NAMPT）是哺乳动物NAD+补救合成途径中催化从烟酰胺（NAM）合成烟酰胺单核苷酸（NMN，是NAD+的前体）的限速酶。NAMPT有两种形式，分别是细胞内NAMPT（iNAMPT）和细胞外NAMPT （eNAMPT）。

已有大量文献证明NAMPT在促进肿瘤细胞增殖和去分化方面的关键作用。由于肿瘤细胞中NAD+和ATP分解代谢增加，因此肿瘤细胞对iNAMPT抑制比正常细胞更敏感。而多种人类恶性肿瘤（星形细胞瘤、骨髓瘤、口腔癌、胃癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、结直肠癌、乳腺癌等等）中，血浆eNAMPT水平升高，因此eNAMPT被认为是一种致癌因子。

因此，急需一种新的靶向iNAMPT和eNAMPT的策略，而这是传统的酶抑制剂难以实现的。而PROTAC技术带来了新的希望。

在这项研究中，研究团队开发了两种高选择性PROTAC，能够依赖E3连接酶Cereblon促进NAMPT的降解。这两种PROTAC对血液肿瘤细胞的杀伤效果均优于临床候选药物FK866（NAMPT的酶抑制剂）。

这些结果表明，通过PROTAC靶向降解具有促进肿瘤功能的蛋白质NAMPT的有益效果和可行性，能够达到传统酶抑制剂难以实现的效果。

近年来，PROTAC技术发展迅速，具有应用范围广、高选择性、可靶向传统不可成药靶点等优势，但也存在一些需要改进的地方，例如分子量大、分子刚性强导致的口服吸收较差等问题。而这项研究开发的两种PROTAC分子（PROTAC-11和PROTAC-12），特别是PROTAC-12，通过合理的设计克服了这些缺点，在大鼠药代动力学试验中表现出很好的口服吸收和利用前景，值得进行更深入的临床前研究。