《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——神经肿瘤未来展望篇

概述

中枢神经系统（Central Nervous System , CNS）的恶性肿瘤包括原发于颅内和椎管内的肿瘤，以及从远隔部位转移或由邻近结构侵犯至 CNS 的肿瘤。中国癌症年报显示，在我国癌症发病率及死亡率统计中，恶性脑肿瘤的发病率及死亡率均居第九位，儿童恶性脑肿瘤发病率和死亡率均仅次于白血病，居第二位。2021 年，神经肿瘤领域发布了多项诊疗指南，另外新研究、新方法层出不穷。为了梳理 2021 年度神经肿瘤学科的研究进展，推动学科建设，更好地服务临床，在中国抗癌协会的领导和组织下，神经肿瘤专业委员会对本领域中胶质瘤、脑膜瘤、垂体瘤、脊髓肿瘤、儿童脑肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脑转移瘤等过去一年中的研究进展和未来展望进行总结和阐述。  

1.胶质瘤个性化精准诊疗新未来

随着第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类的正式发布，继续加快推进新分类方法对中枢神经系统肿瘤的诊断和治疗产生影响的解读，帮助临床医生建立更为完善的神经系统肿瘤诊断与治疗标准，更全面精准地认识胶质瘤的特点和诊疗策略，实现胶质瘤个体化精准化诊疗。

推进国内胶质瘤新型药物及器械大样本多中心临床研究，依托临床试验结果更新中国证据推出中国指南，为全球胶质瘤诊疗提供中国方案、中国智慧。加速落实胶质瘤临床研究成果转化，“产-学-研-医”协同发展，需求从医而来，落实到医。完善中国中枢神经系统疾病生物样本库，搭建医疗健康大数据资源库，形成中国胶质瘤领域发展优势。探索人工智能、脑机接口、肿瘤芯片的研究愿景，为新技术的临床转化应用提供可能性。

2.脑膜瘤未来新兴治疗方法的探索

对于侵袭性脑膜瘤或难治性脑膜瘤未来研究侧重于其药物治疗研究，探索其治疗靶点，需要建立合适的体外和体内脑膜瘤模型，用于评估治疗靶点的潜在影响。目前各种脑膜瘤细胞系的分子特征和生长特征进行了详细研究，未来可利用这些细胞系来模拟体细胞突变，或者通过使用包含野生型或突变变体的过表达结构，或者通过使用Crispr Cas介导的基因编辑方法进行碱基替换而建立新的脑膜瘤细胞系可用于脑膜瘤药物治疗效果测试，为不同分子表型的脑膜瘤选择更有效的药物。同时应开发基因工程细胞异种移植到裸鼠体内（异种移植），或者治疗携带病毒的基因工程小鼠（GEM）脑膜瘤相关突变建立脑膜瘤模型用于脑膜瘤治疗药物研究[78]。此外应进一步对脑膜瘤分子病理进行研究，建立脑膜瘤分子病理分型，用于指导脑膜瘤临床治疗策略制定及预后判断。未来脑膜瘤药物治疗，将基于目前已经证实在脑膜瘤的分子靶点（NF2、AKT1、SMO， PIK3CA、VEGF/VEGFR2、BRAF、端粒酶活性或 PD-1/PD-L1）进行探索研究[79]。2022年学组将发布《脑膜瘤诊疗指南》，并举行相关的指南宣讲推广活动，同时召开第一次学组成立后脑膜瘤学术会议，并继续举办颅底脑膜瘤国家继续教育项目，推进脑膜瘤临床治疗的均质化发展。

3.分子成像和基因筛查为垂体腺瘤诊疗新方向

随着垂体腺瘤治疗策略的发展，对术前垂体腺瘤成像提出了更高的要求，特别是功能性微腺瘤的检出、术后肿瘤残留/复发的评价及对药物治疗反应的预测。MRI新技术结合影像组学及分子功能成像将在此领域发挥更重要的作用[16-18]。 未来研究方向主要集中在生长抑素受体显像、多巴胺受体显像、促肾上腺皮质激素释放激素受体显像、11C-Met、18F-FET-PET显像，及分子功能显像与CT、MRI配比。几种不同的用于垂体肿瘤的分子显像的放射性示踪剂，有待临床进一步大规模推广[22，80，81]。

分子功能成像中特异性分子探针的研发以及与MRI结合，有望提高各亚型腺瘤的检出率，准确预测疗效、预后，监测复发，实现精准医疗。探索垂体神经内分泌肿瘤的病理学机制和遗传背景可导致早期诊断和较好的预后，其分子机制应导致新的靶向治疗[22,80,82]。

基因筛查指南对患有垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的患者的应用具有挑战性。对于散发性或家族性年轻起病的生长激素超量，AIP筛查是关键的[83-88]。 最近，人们开始关注免疫治疗和化疗的时机，以及它们之间的相互关系，TMZ的免疫调节作用可能具有重要的临床意义，并代表着一种新的研究途径。另一方面，TMZ 可能使垂体肿瘤对免疫治疗敏感[42-44，47，48，89-92]。 肿瘤分子分析将越来越多地用于治疗管理，联合治疗的作用和最佳的治疗顺序也将是未来研究的一个重点所在。

4.脊髓高级别胶质瘤的综合治疗

脊髓高级别胶质瘤的恶性度高，至今难以完全切除，且术后联合放疗和化疗后复发率依旧极高，预后差，因此急需更有效的方法延长患者的生命。随着免疫治疗在恶性肿瘤中取得实质性进展，其在中枢神经系统肿瘤的应用也成为热门。神经胶质瘤免疫疗法主要集中在免疫检查点抑制剂、疫苗、CAR-T细胞和溶瘤病毒上，取得了一些重大突破。即使中枢神经系统抑制性的免疫微环境削减了疗效，但随着技术的进步，免疫疗法仍具有相当大的前景[93]，且有望开展肿瘤传统放化疗与免疫的联合[94]。但是免疫疗法的蓝图来自于对脑胶质母细胞瘤的研究，加上颅内和脊髓胶质瘤之间的差异，如低发病率、缺乏靶向抗原等，在脊髓高级别胶质瘤上仍面临巨大的挑战[95]。因此，国内各大中心医院可共同建立全国范围脊髓肿瘤数据库，整合全国病例以克服发病率低，数据少等难题。

同时，推进脊髓胶质瘤的基因图谱的破译，为免疫药物开发以及联合治疗提供条件，为脊髓高级别胶质瘤的治疗开拓出一片新天地。

5.新技术新方案引领儿童神经肿瘤精准医疗

儿童中枢神经系统肿瘤的多样性，在整个中枢神经系统肿瘤的研究中始终处于研究热点。在髓母细胞瘤、室管膜瘤、AT/RT等肿瘤，多个国家的研究人员均不断提出了分子分型，以更好地区分肿瘤的危险度和生物学特点，方便临床医生提供不同的、个体化的治疗方案，甚至命名新的脑肿瘤类型。 目前多个儿童颅脑肿瘤在未来靶向治疗的临床应用将有更多的尝试。比如视路胶质瘤的靶向治疗，PARP抑制剂联合放疗治疗儿童颅内PFA亚型室管膜瘤等。 此外，目前国际上的最新研究，已经开始将CAR-T等方法应用于DIPF等领域，取得了一定的临床效果。由于DIPG等儿童颅脑肿瘤目前并没有有效的治疗方案，因此未来对CAR-T等新的治疗方案一定会有着迫切的临床应用。 最后，随着单细胞基因测序、空间组测序等在科研和临床的大规模应用，基于国内小儿神经外科病例资源众多，大规模的多组学数据的整合即将出现。

6.PCNSL手术治疗评价及巩固治疗方式需深入研究

PCNSL需进行诱导治疗及巩固治疗；诱导治疗后根据治疗反应及对不同治疗方式的耐受情况选择后续巩固治疗。巩固治疗方式包括自体造血干细胞移植支持的大剂量化疗（ASCT）、全脑放疗（WBRT）、大剂量阿糖胞苷±依托泊苷方案化疗、大剂量甲氨蝶呤为基础的整合化疗[96-99]。由于缺乏高质量证据，上述四类巩固治疗方法哪一种疗效更优尚不清楚。推荐患者选择何种巩固治疗方式，需要我们进一步深入研究。

目前原发性中枢神经系统淋巴瘤的外科手术治疗的首要目的是明确病理。立体定向活检是最为常用的诊断方法。如果肿瘤占位效应明显，甚至出现急性脑疝，进行减压手术是非常有必要的。Collin M100等回顾了过去50年1291篇相关文献，纳入数据分析的24篇文章中，未能显示肿瘤减灭比活检更有益的15篇多为小样本的较早期研究，显示获益的9篇多为较大的近期研究。所以在治疗单发性肿瘤时，如切除风险性较低。是否考虑开颅肿瘤切除仍是我们讨论的重点。

7.脑转移瘤领域需探索综合治疗及发展放疗新技术

随着全身治疗新药的不断研发，新型靶向药、免疫治疗在脑转移瘤中的应用日渐广泛，取得了良好的颅内控制效果。临床中常可观察到应用全身治疗药物后脑转移病灶缩小甚至消失，并达到长期有效控制的患者。因此，在新时代下传统局部治疗，如放疗的介入时机以及与全身治疗的配合方式亟待研究。目前已有多项大宗随机对照研究对免疫治疗药物进行研究，但多针对全部IV期患者，仍需开展脑转移瘤单病种相关临床研究以提供更高级别证据。 随着放疗技术的不断发展进步，许多新技术如质子治疗101、螺旋断层放疗、磁共振加速器治疗等在脑转移中的应用也日渐广泛。如何应用不同技术的优势针对某类脑转移瘤进行精确打击并更好保护正常脑组织及神经认知功能，值得进一步探索。

总结

2021年神经肿瘤领域取得了许多重要进展，但未来发展仍任重而道远。胶质瘤的多中心临床研究及精准医学、脑膜瘤的基因靶点及药物治疗、垂体瘤的分子影像和联合治疗、脊髓高级别胶质瘤的基因图谱破译及综合治疗、儿童脑肿瘤分子分型及CAR-T治疗、原发性中枢神经系统淋巴瘤的巩固治疗方式及手术治疗的角色、脑肿瘤的放疗新技术及新型药物联合治疗等均需进一步研究及讨论。

【主编】

朴浩哲   辽宁省肿瘤医院

杨学军   清华大学附属北京清华长庚医院

陈忠平   中山大学肿瘤防治中心

【副主编】

马   军    首都医科大学附属北京天坛医院

张俊平   首都医科大学三博脑科医院

吴劲松   复旦大学附属华山医院

高献书   北京大学第一医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

毕   楠

毕智勇

陈虹旭

陈家贤

陈思源

陈   一

丛玉玮

窦长武

段   炼

姜   涛

姜   新

李   昊

李志铭

刘志勇

马   辉

马玉超

任青青

邵凌东

沈慧聪

司马秀田

孙时斌

王   洁

王镛斐

王玉林

王跃龙

杨智君

张红梅

张瑞剑

张   烨

【审稿专家】

王贵怀   清华大学附属北京清华长庚医院

刘丕楠   首都医科大学附属北京天坛医院

肖建平   中国医学科学院肿瘤医院

林志雄   福建三博福能脑科医院

徐建国   四川大学华西医院

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