【六日评新药】阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）高地抢占，诺华补体药物或将拔得头筹

六日评新药

剖析当下热门品种，聚焦早期潜在竞品，挖掘未来黄金赛道

近日，诺华（Novartis）宣布，潜在“FIC”口服、小分子B因子抑制剂Iptacopan在治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的关键性3期临床达到两个主要终点（①血红蛋白水平：较基线时提高≥2 g/dL和24周后稳定在12 g/dL或以上的受试者比例）。结果显示，在既往接受过补体抑制剂（Complement inhibitor）治疗但仍受贫血困扰的PNH成人患者中，Iptacopan优于抗C5疗法（Eculizumab或长效Ravulizumab）。

2020年，全球首款C5补体抑制Soliris（Eculizumab）销售额突破40亿美元，手握Soliris和升级版Ultomiris的Alexion公司独占市场。去年，Apellis制药的C3补体抑制剂Empaveli，凭借“头对头3期临床”的研究数据拿到入场券，打破了PNH适应症的垄断格局。

如今，随着诺华和赛诺菲等头部药企的亮眼表现，补体抑制剂备受瞩目。除了PNH和IgA肾病等免疫性疾病，Iptacopan在年龄相关性黄斑变性（AMD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和阿尔茨海默病（AD）等领域，都充满着无限的可能……

百亿补体市场覆盖众多适应症的补体系统

截止2022年，全球范围内已有多款补体药物已获批上市。此外，近百种候选项目处于研发阶段，适应症覆盖：自免机制介导的炎症、感染、肾脏、血液和眼科等疾病领域。

目前针对补体的临床研究多以自身免疫性疾病为主，如阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。而产品布局类型呈现为：抗体抑制剂为主，口服小分子药物次之，其他创新疗法（AAV载体的基因疗法、寡核苷酸和重组小蛋白等）不断涌现。

那么补体药物究竟“补”的是什么？补体药物又为何能够覆盖一众蓝海适应症？

抗体的最强辅助—补体Family

“内卷之王”PD-(L)1赛道的明星选手Opdivo（纳武单抗）和Keytruda（帕姆单抗）充分体现了抗体对于人体免疫系统中的重要性，以及机体适应性免疫的威力。抗体（Antibody, Ab）是由被抗原刺激的B细胞合成并分泌，遍布于体液之中，在识别相应抗原（入侵人体的细菌和病毒、体内的癌变细胞等病原体）之后，通过特异性结合，Fab结构把这些入侵者“拉”到巨噬细胞（Macrophages）面前，发挥免疫效应消灭它。

但事实上，抗体并不总能“单枪匹马”地完成所有抵御“侵略者”的任务。抗体通常需要与抗原结合改变其结构（失去原本的毒副作用），或者与抗原形成聚沉以便吞噬细胞前来消灭它。但有些时候，抗体即使与病原体膜上的抗原结合，也无法将其消灭，这个时候就需要补体系统的帮助。

*标亮=已有候选产品进入研发阶段

补体Family赛道全景剖析

补体系统（Complement，C）与抗体不同，并不是单个的大分子蛋白，而是由30余种功能性蛋白质分子组成的一个具有精密调控机制的蛋白质反应体系，它们之间通过相互作用（级联反应）发挥有效的免疫功能。

补体成分（C）识别“入侵者”的特殊结合位点后，相应的激活途径（经典途径/CP、凝集素途径/MBL和旁路途径/AP）启动，通过触发蛋白酶促水解级联反应（溶胞、吞噬及介导炎症等）产生的系列活性物质，引发一系列生物学效应。

图. 补体系统作用机制

*补体活化后的裂解片段，以该成分符号后附加小写英文字母表示，如C3a、C3b，片段与其它成分（包括片段）形成的复合物则用C（附加小写英文字母叠加）表示，如C4b2a3b。

补体系统引发一系列生物学效应后，最终会产生一种被称为攻膜复合物（Membrane attack complex，MAC）的复合蛋白，促进吞噬、炎症和免疫调节等生理过程，达到辅助特异性抗体（Ab）溶解靶细胞的目标。

千亿罕见病蓝海中的金银岛

补体系统与罕见病

既然补体系统可以通过3种途径（CP、MBL和AP）抵御外来“入侵者”，比如寄生虫、细菌以及一些病毒，那么为什么不会在我们自己的细胞表面形成膜攻击复合物，发生“无差别攻击”？

事实上，大自然在“引导”人类进化的过程中，早就想到了针对补体系统异常的预案：通过给人体细胞装备一些精巧的“防护设施”，以防止这种情况出现：比如补体片段C3b可以被血液中的蛋白切割成非活性的形式；人体细胞表面的一种衰变加速因子（Decay accelerating factor，DAF）蛋白，在血液中其他蛋白的参与下，通过加速转化酶C3bBb的分解，阻止C3正反馈循环（溶解细胞的过程）的启动；另一个细胞表面蛋白—CD59也被称为保护素，通过靶向C9参与反应步骤，阻止MAC（攻膜复合物，Membrane attack complex）的生成，最终避免细胞的溶解。

在患有自身免疫性疾病或调节蛋白功能失调的群体中，由于各种因素，补体系统的部分级联反应发生异常，在许多器官中引发严重的炎症反应。

罕见病—阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）

✱疾病医学背景速览

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）患者的PIGA基因发生体细胞突变，这导致PIGA基因编码的蛋白产物—糖基转移酶部分或全部功能丧失。

而糖基转移酶是糖磷脂酰肌醇锚连蛋白（GPI）生物合成过程所必需的，GPI作为可锚连多种功能性蛋白的膜结合蛋白，PIGA突变最终导致GPI锚连的蛋白部分或全部丢失。   

在GPI锚定的细胞膜上，CD55（衰变加速因子，DAF）和CD59（反应性溶解膜抑制物，MIRL）属于补体抑制蛋白，CD55和CD59的缺乏使得PNH患者体内的红细胞被过早地破坏，继而引发血管内/外溶血、贫血和血栓

PNH发病率在西方国家为1~2/100万人口，标化发病率为1.3/100万人口/年，而包括我国在内的亚洲国家的PNH发病率为10/100万人口。根据我国牡丹江地区的长期调查数据，（标化）发病率为2.7/10万人口。我国总体PNH发病率应与再生障碍性贫血（再障，AA）类似，并且随着流式细胞技术诊断方法的不断渗透普及，PNH发病率极有可能会持续上升。

✱PNH市场格局

目前获批针对PNH适应症的补体抑制剂有Alexion公司的C5补体抑制剂Soliris（依库珠单抗）和Ultomiris（Soliris长效版），以及Apellis制药的C3补体抑制剂Empaveli（处方信息包含一个黑框警告）。其中，Soliris覆盖多达4项适应症：PNH、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、重症肌无力（MG）以及视神经脊髓炎谱系障碍。

在2020时，Soliris突破40亿美元销售大关，而升级版Ultomiris上市第二年的销售额也已突破10亿美元，2024年时更有望达到34亿美元。Alexion在补体系统介导的罕见病药物领域表现亮眼，已被阿斯利康斥资390亿美元收购。

尽管依库珠单抗单抗已经在国内获批上市，但是面对高昂的治疗费用和依从性较差的给药方式，很多患者会选择风险更高、疗效更差的常规/传统治疗方案。

PNH系统诊疗方案（非靶向疗法）

潜在“BIC”产品—Iptacopan

不同于获批上市的产品，Iptacopan的作用靶点是替代补体通路中的关键蛋白，在C5补体通路的上游发挥作用。从目前的临床数据和前期作用机制的理论基础，Iptacopan很可能比抗C5疗法更具有治疗优势，它针对的可能是导致PNH发生的生物学机制中的关键环节，有望为患者提供一种依从性更高的口服单药疗法。

前瞻性评估

调节因子B抑制剂针对的临床需要较为明确。回顾性研究发现，虽然接受Eculizumab治疗的患者可有效消除血管内溶血，但大多数PNH患者仍会经历轻度至中度的血管外溶血症状，仍有输血需求。这是由于依库珠单抗靶向补体系统级联反应的下游C5蛋白（级联反应的放大阶段），而处于上游的C3蛋白仍可被持续裂解，而Iptacopan靶向启动阶段，能够尽可能发挥药物疗效。

药物设计更加合理。相比于其它三款已经获批的注射剂型产品，口服药物Iptacopan运输成本更低，并且为患者提供了更有效和依从性更高的给药方式，这极大的提高了患者的就诊意愿。

产品市场竞争较为温和。尽管已经有三款产品获批上市，但是Iptacopan的作用机制独特。目前，3条激活途径涉及的靶点对于疾病发生发展的影响程度暂未得出较为明确的结论，获批产品的先发优势并不明显。

适应症拓展布局合理。补体系统作为一个极其复杂的蛋白质网络，是连接先天性和适应性免疫的桥梁，被发现参与许多疾病的发生机理。然而目前只有少数罕见疾病获得成功，多条赛道存在巨大的临床需求空白。比如人口加速老龄化带来的眼科疾病，尤其是年龄相关性黄斑变性（AMD）是补体药物的巨大机会。

潜在竞品公布积极III期结果。头部药企Alexion 宣布，补体因子D抑制剂Danicopan（ALXN2040）联合Ultomiris，在阵发性夜间血红蛋白尿（ PNH ）的许多疗效标志物上产生了具有统计学意义和临床意义的改善，这为调节因子B抑制剂的后期商业化增加了不少变数。

总体来说，调节因子B抑制剂潜在适应症范围广泛，背后蕴藏着千亿级的罕见病蓝海市场，相关政策逐步配套，存在许多潜在“FIC”适应症领域，此次Iptacopan的III期临床积极结果将进一步提高市场对调节因子B抑制剂的预期值。

参考文献

1、Łukawska E，Polcyn-Adamczak M，Niemir Z. The role of the alternative pathway of complement activation in glomerular diseases[J]. Clin Exp Med, 2018, 18(3)：297-318.

2、Antonio M Risitano, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021 May;8(5):e344-e354.

3、Daniel Ricklin, Dimitrios C Mastellos, John D Lambris. Therapeutic targeting of the complement system.Nat Rev Drug Discov. 2019 Dec 9;10.1038/s41573-019-0055-y.

4、George Hajishengallis, Edimara S Reis, Dimitrios C Mastellos, et al. Novel mechanisms and functions of complement.Nat Immunol. 2017 Nov 16;18(12):1288-1298.

5、《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识》药企公开信息