贝伐珠单抗该如何正确开启，你想知道的都在这儿？

贝伐珠单抗，从一开始出时的屡遭挫折的“弃儿”到现在成为肺癌乃至实体瘤治疗界的“群宠”，在晚期治疗中的“出镜率”发生了翻天覆地的变化。本文细数平时在网上见到的大家在使用贝伐珠单抗方面的成功与失败的做法，并根据贝伐珠单抗的作用机理，对一些容易造成误解的用法进一步解释。

临床试验结论

目前贝伐珠单抗在肺癌治疗的应用中，有三个用法拥有绝对充分数据证实其是否值得使用；一个临床试验数据支持使用贝伐珠单抗，但是整个治疗本身有一定的争议。

1.晚期肺癌在排除使用禁忌之后，化疗联合贝伐珠单抗，在化疗有效的前提之下，贝伐珠单抗可以有效延长化疗的无进展生存时间（PFS）和增加缓解深度（肿瘤缩小的程度，DpR），而没有增加客观缓解率（ORR）的能力。注意，化疗有效是贝伐珠单抗发挥作用的前提条件。那么，缓解深度（DpR）又是什么呢？我们直接看图。

在一项纳入的1052例患者、编号为CA031的大型III期临床研究中，一线卡铂联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇治疗转移性非小细胞肺癌的DpR与预后显著相关，总生存期（OS）与PFS都随着DpR的增加而获益更多，这说明DpR可能比传统的独立评审委员会评估的ORR更有预测意义。在另一项研究中，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）治疗晚期NSCLC的分析中也发现类似的DpR与PFS，OS显著相关的结果。

2.EGFR敏感型突变的晚期非小细胞肺癌，一线选择EGFR一代药联合贝伐珠单抗治疗比较单独使用EGFR一代药，一线治疗PFS明显有延长，OS延长则不明显。

对此研究的价值略有分歧，本文笔者偏向于有意义，毕竟除了某项具有划时代意义的治疗出现，OS的决定因素往往是多线治疗共同决定的。类似研究者发现吉非替尼、厄洛替尼的靶点是EGFR（神奇吗？最初大家不知道为什么有些人有效），或者ALK融合、ROS1融合的靶向药克唑替尼上市，一个药物的成功短期内直接决定一类人群的生存期长短，这是划时代的治疗。而EGFR已经有三代靶向药，二线、三线治疗基本上已经固定，这时的一线治疗添加辅助用药贝伐珠单抗，我们本不应对OS抱有过高的期待。认为有意义的一个考虑是当前EGFR一代药耐药之后并非所有患者都有机会找到针对性更换/联合靶向药的方案，同时，耐药后尝试三代药有效的患者也并非都能通过基因检测找到报销条件中所需的T790M突变。另一个考虑因素是当前EGFR三代药耐药之后选择化疗的比例很高，而三代药的骨髓抑制副作用发生比例很高，一代药则几乎没有，在一代药治疗阶段“停留”更久有利于保护后线治疗的耐受性。因此，对于一线治疗选择了一代EGFR靶向药的患者来说，贝伐珠单抗延长了一线治疗的PFS是有意义的。

这里补充一个说明，一线三代与一-三代序贯治疗的PFS在亚裔中得到一致的结果，因此，同样出于对骨髓抑制干扰后续治疗的担心，笔者不认为三代药应该全面取代一代药，当然也同样因为PFS的一致结果，不存在“担心三代耐药之后无（靶向）药可用”而回避三代药，先用一代药也会大概率在同一时间点面对“三代耐药、四代未上市或无法查到耐药原因”的局面。【晚期肺癌在查到EGFR突变之后，优先选择几代靶向药有系统的解释，如果大家想听，可以专门安排直播讲解，有需求的小伙伴可在文章末留言。】

3.EGFR敏感型突变的晚期非小细胞肺癌，一线选择EGFR三代药联合贝伐珠单抗治疗比较单独使用EGFR三代药，PFS和OS没有差异。

这里还是要补充说一句，使用三代药不需要大范围使用贝伐珠单抗作为辅助治疗，没有明显的治疗收效，导致经济上、副作用上都得不偿失。但是有部分特殊情况下个体化选择联合贝伐珠单抗不要因为有上面这个研究结论就拒绝使用，下文中会有介绍。

4.靶向治疗耐药后双药化疗+贝伐珠单抗+免疫治疗，存在一个争议，但焦点不在贝伐珠单抗上，而是要考虑是否应该用免疫治疗并且停止靶向治疗。如果看到这里的朋友曾经关注过此类临床试验就知道，对照组从来都是化疗，而不是化疗联合原有靶向药，贝伐珠单抗被牵连也挺无辜的，对此方案的具体分析大家可以看之前的文章。

错用与误解

大家目前在使用贝伐珠单抗的过程中，有哪些用错或有误解的地方呢？今天这里列出笔者接触到的，如果没有包括读者遇上的，欢迎留言补充、讨论。

1.一个化疗药联合贝伐珠单抗就是双药化疗？

贝伐珠单抗是大分子VEGF抑制剂，不是化疗药。这种联合的有效率本身是由化疗药决定的，在化疗中添加了贝伐珠单抗是为了在化疗有效的前提之下有机会延长化疗的中位有效时间（PFS）和缓解深度（DpR）。最初抗血管药都被“摆入”靶向药的行列，如今大家认识到抗血管药与“狭义的靶向治疗”药物（驱动基因阳性的针对性靶向药）有本质的区别：

我们看到上表，尤其是最后一点，抗血管药再继续在靶向药范畴里“混吃混喝”就不太合适了。如今作为一个单独的药物分类，贝伐珠单抗依旧特立独行：众多小分子抗血管靶向药和目前国内还未上市的大分子抗血管药Ramucirumab（暂译雷莫卢单抗、雷莫芦单抗）作用靶点都是VEGFR，只有贝伐珠单抗的作用靶点是VEGF，也就注定了贝伐珠单抗在使用中更多的辅助作用。

实际过程比上图复杂，VEGFR-1/2/3的作用也各不相同，大家理解图中的大致意思就好。

A：肿瘤在足够大之后就需要更多营养，于是分泌出VEGF，VEGF可以与血管内壁的VEGFR结合，二者结合后，人体向着产生VEGF较多的方向新生血管，逐渐向B发展。

B：肿瘤的新生血管形成，肿瘤细胞可以得到更多供生长的营养，繁殖更快，同时也将更多的代谢产物运出，不留着毒害肿瘤了，造成人体的肿瘤并发症更多。

C：抗血管药的目的是“饿死肿瘤”。贝伐珠单抗可以清除部分VEGF，降低血管生成速度，小分子抗血管药可以和VEGFR结合，阻止血管生成。由于贝伐珠单抗是每14天（5-7.5mg/kg）或21-28天（7.5-15mg/kg）用一次，无法像小分子抗血管药那样连续使用并维持治疗浓度，因此主要在晚期肿瘤的药物联合治疗中起辅助作用。

2.化疗联合贝伐珠单抗后维持治疗阶段

单独使用贝伐珠单抗？

目前无法证实此类安排能够超过化疗药的单药维持治疗，尤其是原本培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗有效之后，后续的维持治疗可以停贝伐珠单抗而不是停培美曲塞。

3.免疫治疗添加贝伐珠单抗，能增加有效率？

目前贝伐珠单抗所有的治疗研究结论都集中在提升PFS和DpR上，“提升有效率”这个任务让贝伐珠单抗背负了不能承受之重，这也正是贝伐珠单抗刚刚上市之初，普遍被诟病（误解）的原因，现在免疫治疗很多人还没有合理使用，又把旧问题添加进来。

4.其他治疗基础上添加了贝伐珠单抗

会加重副作用？

贝伐珠单抗目前的主要副作用表现在高血压、出血、血栓三方面，另有比较高频的肾毒性（蛋白尿），与绝大多数化疗药物（铂类肾毒性体现在肌酐升高）、靶向治疗药物、免疫治疗药物没有叠加，因此几乎不存在加重副作用，只是增加了发生更多类型的副作用的可能性。

5.贝伐珠单抗和小分子抗血管药可以替换？

小分子抗血管靶向药在驱动基因阴性的晚期患者中，有单独使用可以起到明显好转效果的机会。在驱动基因阳性的患者靶向治疗明确耐药之后单独（虽然笔者不支持，但标准治疗方案里有这个用法）或联合使用小分子抗血管靶向药，而贝伐珠单抗则不能在耐药之后起到决定性治疗作用，因此不存在替换。

6.贝伐珠单抗和小分子抗血管药可以联合？

贝伐珠单抗是血管生长内皮因子（VEGF）抑制剂，而小分子抗血管靶向药是血管内皮因子受体（VEGFR，其中最重要的是VEGFR-2）抑制剂，尽管二者作用点并不一致，但是当前还没有大规模临床研究证实二者联合具有协同作用，却有二者副作用一致的信息——也就是高血压、出血、血栓三个高危副作用可能叠加。因此在获得安全性认可之前建议不要轻信尝试。

其他用途与合理尝试

除了辅助化疗、辅助EGFR一代药，贝伐珠单抗还有哪些重要用途呢？

1.缓解水肿

包括脑实质转移灶、脑膜转移造成的水肿、颅压高，脑放疗过程中短期水肿加重的预防，一些转移灶造成局部软组织（主要在皮下、肌肉层）水肿的尝试性治疗。

2.新增较小的脑转移灶尝试性联合治疗

在新增脑转移灶、病灶较小且多发（一般是0.5cm甚至0.3cm以下）、全身其他病灶控制良好，不值得急于用掉只有一次使用机会的全脑放疗，目前有部分患者遵医嘱或与医生商讨后，尝试了原有全身治疗基础上添加贝伐珠单抗成功的案例。

3.脑膜转移靶向治疗的辅助

脑膜转移灶不依赖血供，因此需要增加脑脊液中的药物浓度。在靶向药不能加量的情况下，如果脑膜以外病灶控制得当，在原有全身治疗基础上添加贝伐珠单抗成功的案例不少。（点击蓝色字体查看）

4.单独靶向治疗“缓慢耐药”时的联合治疗

在肿瘤治疗的稳定（SD）中，有一类特殊情况，病灶在增大，但幅度不够20%，或者病灶大小基本不变，个体敏感的肿瘤标记物明显进行性上升，富有创造力的网上病友们与自己的主管医生联合定义了这种情况——“缓慢耐药”。随着真实世界研究的发展，越来越的医生接受了“缓慢耐药”这个概念，并且考虑如果刻板按照标准治疗评估体系的稳定而不更改治疗方案，“缓慢耐药”过程中难免过于被动，也就有了在靶向治疗缓慢耐药期间选择靶向治疗不做更改，添加单药培美曲塞化疗或者添加贝伐珠单抗的治疗。

写在最后

以上就是关于贝伐珠单抗使用的相关信息。还是那句话，用药需要与主管医生商量，平时多增加一些药物机理的知识，就是要用在判别用药的合理性以及和医生的“讨价还价”中。

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