皮肤癌 ‖ 恶性黑色素瘤的分子诊断和治疗

恶性黑色素瘤是起源于神经嵴黑色素细胞的高度恶性肿瘤，是发达国家皮肤癌死亡的首要原因。

以往我国恶性黑色素瘤发病率很低，约0.6-1/10万(澳大利亚超50/10万；美国约30/10万)，但近年来随着环境的改变以及人们精神压力的增加，恶性黑素瘤发病率成倍增长，已经成为严重危及我国人民身体健康的疾病之一。

恶性黑色素瘤恶性程度高、转移快、预后差、死亡率高、对放化疗均不敏感，传统的细胞毒性药物，包括达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫司汀、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、顺铂和卡铂等，在黑色素瘤中的单药或传统联合用药有效率仅为10%～15%。除早期手术切除外，缺乏特效治疗。

但随着科技的进步，近年来恶性黑色素瘤在免疫治疗和靶向药物治疗方面取得显著进步，使人们看到了恶性黑素瘤治疗的希望。

中美两国黑色素瘤治疗药物对比

靶向药物及分子诊断靶标

根据2022年CSCO黑色素诊疗指南，所有确诊的黑色素瘤患者建议进行基因检测，目前成熟的分子靶点包括BRAF、CKIT和NRAS，基因检测的结果与预后、分子分型和晚期靶向药物治疗有关。

除以上基因靶点之外，NCCN指南还推荐黑色素瘤患者进行融合基因NTRK1、NTRK2、 NTRK3、ALK、ROS1检测（黑色素瘤突变率低于1%）。

目前国内上市的黑色素瘤靶向药物主要包括：BRAF 抑制剂（维莫非尼、达拉非尼），MEK 抑制剂（曲美替尼），KIT 抑制剂（伊马替尼、尼洛替尼）。

其它靶向药物治疗方案包括NTRK1、NTRK2、 NTRK3抑制剂（larotrectinib or entrectinib）、ALK、ROS1抑制剂（crizotinib, entrectinib）。

免疫治疗药物及分子诊断靶标

黑色素瘤是一种公认的免疫原性肿瘤，即是由人体免疫介导的恶性肿瘤，众多临床与分子生物学实验证明黑色素瘤与其浸润组织中的T细胞关系非同一般。

第一个上市的免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体的临床试验证实，使用该药品后的T细胞对黑色素瘤细胞具有长期的应答效果。

在这个客观基础上，几乎所有前期开发的检查点抑制剂均是以黑色素瘤为适应症。

目前黑色素瘤获批的免疫治疗药物主要分为CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂。

CTLA-4 抑制剂：

黑色素瘤首个获批的检查点免疫治疗药物就是CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）。

在一项3期大型临床试验（NCT00636168）研究中，通过对951名黑色素瘤患者随机分配（1：1）进行ipilimumab或安慰剂治疗，发现ipilimumab组中位无进展生存期为26.1个月，而安慰剂组为17.1个月；ipilimumab组的3年无复发生存率为46.5％，而安慰剂组为34.8％。

Ipilimumab组的3年无复发生存率和3年总生存率与安慰剂组相比都有显著提高。

PD-1 抑制剂：

目前国内获批的黑色素瘤免疫治疗药物主要包括帕博利珠单抗、特瑞普利单抗等PD-1 单抗。

2018年7月20日，帕博利珠单抗在中国获批的首个适应证是不可切除或转移性黑色素瘤，它也是中国黑色素瘤治疗领域中第一个获批的抗PD-1单抗；紧接着在2018年12月17日，国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。此项批复是根据一项前瞻性、多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究POLARIS-01的研究成果。

POLARIS-01研究结果显示，特瑞普利单抗对中国晚期黑色素瘤患者治疗的客观缓解率（ORR）达20.7%，疾病控制率（DCR）达60.3%；肿瘤组织PD-L1阳性患者以及之前系统治疗线数较少的患者更能从治疗中获益。

黑色素瘤NCCN指南推荐使用的免疫治疗诊断靶标包括PD-L1免疫组化、肿瘤突变负荷（TMB）等，但是这些诊断指标在临床上尚需进行更多的验证。

遗传易感基因筛查

分子诊断除在黑色素瘤的预后、分子分型、靶向治疗和免疫治疗中得到广泛应用之外，还可以通过检测胚系突变或多态性进行遗传黑色素瘤的筛查。黑色素瘤易感基因包括CDKN2a， CDK4， MC1R， BRCA2， BAP1[特别是葡萄膜黑色素瘤]，TERT，MITF， PTEN和潜在的其他基因。

打赏