郑素军、鲁凤民教授团队联合研究：血清HBV RNA是预测HBeAg阳性CHB患者显著肝纤维化及逆转的潜在标志物

肝纤维化评估对于疾病预测、治疗效果评估至关重要，探索非侵入性标志物来反映肝纤维化十分必要。尽管已有大量研究报告了慢乙肝（CHB）患者的血清HBV RNA与肝组织HBV cccDNA的相关性，但血清HBV RNA与肝组织学纤维化分期的相关性研究尚少，尤其是其对核苷类药物治疗前后肝纤维化缓解的预测能力尚未见报道。

当地时间2022年11月4-8日，2022年美国肝病学会(AASLD)年会即将盛大召开。首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授团队联合北京大学基础医学院鲁凤民教授团队于会上发表的一项研究，对与肝纤维化相关、能够诊断显著纤维化并预测纤维化消退的HBV标志物展开了探索。肝胆相照平台特邀郑素军教授对研究进行分享，供临床医生参考。

研究方法

本研究纳入HBeAg阳性慢性乙型肝炎，恩替卡韦或阿德福韦治疗的患者74例。在基线和治疗期间测量血清HBV RNA、HBV DNA、HBsAg和乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)水平。在基线和第60个月通过肝活检评估肝纤维化。纤维化消退定义为Ishak纤维化评分下降≥1分。

研究结果

基线时，HBsAg、HBcrAg和HBV RNA水平与Ishak纤维化评分的相关性较强(r=-0.441，P=0.002;r=-0.469，P=0.001;r=-0.398，P=0.001)，高于APRI和FIB-4(r=0.321 P=0.006；r=0.371，P=0.001)。

HBsAg>4 log10 IU/mL+HBcrAg>7 log10 IU/mL或HBsAg>4 log10 IU/mL+HBV RNA>5 log10 copies/mL，对显著纤维化（Ishak纤维化评分≥3）表现出同样出色的诊断能力，AUROC同为0.857。

经过60个月的抗病毒治疗后，66.7%在基线时出现显著纤维化的患者实现了纤维化消退。血清HBV RNA从基线至第6个月下降超过0.63 log10 copies/mL可以预测第60个月的纤维化消退。

研究结论

血清HBsAg、HBcrAg和HBV RNA是预测显著肝纤维化的潜在标志物。HBV RNA的测定对于监测HBeAg阳性CHB患者的肝纤维化变化尤其具有价值。

研究思考

本研究发现，基线时血清HBcrAg、HBsAg和HBV RNA与Ishak纤维化评分的相关性均优于ARI和FIB-4，且HBcrAg相关性最强(r=-0.469)，其次是HBsAg (r=-0.441)和HBV RNA (r=-0.398)。然而，核苷类药物抗病毒治疗60个月后，这些变量与肝纤维化程度不再相关。

有明显纤维化和肝硬化的患者应立即启动抗病毒治疗。本研究还探讨了这些变量在治疗前对CHB患者显著纤维化的诊断能力。研究发现，HBV基因C型、较低的HBcrAg、HBsAg和HBV RNA水平以及较高的血清AST、APRI和FIB-4与显著纤维化相关。ROC分析显示，HBcrAg、HBsAg和HBV RNA均可将显著纤维化（Ishak纤维化评分≥3）与轻度纤维化（Ishak纤维化评分＜3）区分开来，其中HBsAg表现最佳，AUROC为0.824。HBsAg和HBcrAg或HBV RNA的联合应用提高了这种分类能力，AUROC为0.857。

基线时，16.2%的患者有轻度纤维化，83.8%有显著纤维化。经过60个月的NAs治疗后，显著纤维化的患者减少至50.8%。在基线时有显著纤维化的51名患者中，66.7%实现了纤维化消退。因此，抗病毒治疗对组织学的益处是显而易见的。

抗病毒治疗后，血清HBV RNA、HBV DNA、HBcrAg水平均下降，与以往研究一致。与未出现纤维化消退的患者相比，纤维化消退的患者在治疗期间的血清HBV RNA和HBcrAg水平较低，从基线至第6个月的HBV RNA下降更为显著。

从基线至第6个月的HBV RNA下降超过0.63 log10 copies/ml可预测纤维化消退，敏感性为53.8%，特异性为92.3%。这可能是因为HBV RNA水平的降低反映了肝细胞中cccDNA转录活性的降低，从而导致肝纤维化的缓解。

专家简评

郑素军 教授

血清HBV RNA是近年发展起来的HBV病毒学指标，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》、EASL《乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南（2017年版）》均指出，血清HBV RNA水平可反映肝组织cccDNA转录活性，与患者的病毒学应答及预后相关。2019年EASL和AASLD联合发表的HBV治疗终点会议报告中，也提出将血清HBV RNA作为cccDNA存在和转录活性的测定指标。2022年由鲁凤民教授牵头，中华医学会肝病学分会基础医学与实验诊断协作组也发表了《慢性HBV感染者血清HBV RNA检测及临床应用的专家共识》，这对于促进对HBV RNA的认识和临床应用，起到了重要作用。

目前关于血清HBV RNA与慢性HBV感染患者肝脏组织学相关性的研究尚少。本研究发现血清HBV RNA与显著肝纤维化相关，且可以预测核苷类药物治疗前后肝纤维化逆转。考虑到目前已有HBV RNA商品化试剂盒上市，建议积极进一步开展相关的多中心、大样本临床研究，对于进一步确认血清HBV RNA临床应用适应证，更好的指导临床诊治，有重要意义。

第一作者简介

赵景

首都医科大学附属北京佑安医院肝病一科医师

医学博士

专家简介

郑素军 教授

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科科主任，北京市科技新星，北京市高层次卫生人才，中华医学会肝病学分会肝炎学组委员，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组委员、秘书，北京医学会肝病委员会委员，北京医学会肝病学分会人工肝与肝衰竭学组委员，中国研究型医院学会肝病专委会肝纤维化学组委员，《World Journal of Gastroenterology》、《临床肝胆病杂志》、《胃肠病学与肝病学杂志》等编委，曾先后独立承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金、首都医学发展重点攻关专项基金等10余项，近年发表通讯或第一作者SCI收录28篇。

专家简介

鲁凤民 教授

北京大学基础医学院病原生物学系及感染病中心教授

本科毕业于河南医科大学，于哈尔滨医科大学获医学遗传学硕士和博士学位，北京大学公共卫生学院博士后。曾在瑞典、美国留学。2005年回北京大学医学部病原生物学系工作。

主要学术成就：提出HBV整合致癌新机制；实验证实HBV RNA病毒样颗粒的存在，补充完善了HBV的生命周期；提出了以血清HBV RNA检测预测核苷类药物停药风险潜在实验室指标的建议；明确了血清GP73作为不同病因肝硬化的无创诊断指标等。

在New England Journal of Medicine、Journal of Hepatology. Cancer Research等杂志发表130余篇SCI论文（著），他引超过3100次。

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